包包懂健康脑科学顶刊导读026期，人脑进化或与AD原理有因果关系？|( 二 ) ?顶刊导读目录1

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(19)30435-1/fulltext

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3 ，依赖于细胞周期蛋白激酶5（CDK5）的BAG3降解调控突触蛋白的变化
期刊：BiologicalPsychiatry
作者：Ecnuzs

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多物种BAG3蛋白序列比
本研究证实BAG3位于前额叶皮层和海马成熟神经元的神经元突和突触体。对BAG3调控网络的分析表明， BAG3是CDK5的一个新靶点， S297位点上CDK5介导的磷酸化促进了BAG3的降解。 CDK5的异常激活或是直接敲除会导致BAG3减少，从而使HSP70(Hsp1a1)介导的突触蛋白和神经递质受体的降解，损害神经元的突触可塑性和长时程增强（LTP）。
在行为学层面，前额和海马的神经元BAG3的减少会损害记忆、认知相关功能。以阿尔茨海默病（AD）为疾病模型，在AD患者和小鼠死后的脑组织标本中观察到BAG3的减少，进一步研究证实了BAG3是该疾病突触功能的关键调节性因子。 BAG3的异位重表达改善了突触蛋白丰度、神经元电生理特性和认知记忆相关功能的缺陷。
这项研究发现CDK5/BAG3/HSP70是一条新的信号通路， CDK5通过这条通路在病理性衰老的大脑中既可以维持突触的正常功能也可以使其功能衰退。
https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(19)31865-7/fulltext

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4 ， APOEε4增强了β淀粉样蛋白与tau病理之间的关系
期刊：MolecularPsychiatry
作者：Роза

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APOEε4在AD中发挥双重作用
APOEε4是散发性阿尔茨海默症（Alzheimer'sdisease,AD）已确认的遗传风险因素，与大脑中β淀粉样蛋白相关。然而， APOEε4与tau病理（AD的另一种主要蛋白病）之间的关系一直存在争议。本文主要研究确定APOEε4与tau病理之间的关系是否由与β淀粉样蛋白的局部相互作用决定。
本文检查了三个独立的样本，分别为认知能力未受损、轻度认知障碍和AD的受试者：
（1）211名参与者接受了[18F]MK6240的tau-PET和[18F]AZD4694的淀粉样蛋白PET；
（2）264名接受了[18F]氟尿嘧啶的tau-PET和[18F]Florbetapir的淀粉样蛋白PET；
（3）487个人进行腰椎穿刺和[18F]Florbetapir的淀粉样蛋白PET 。
利用新型分析框架，经体素智能回归模型评估APOEε4和β淀粉样蛋白对tau负荷的相互作用，而与年龄和临床诊断无关。结果表明APOEε4和β淀粉样蛋白之间的相互作用不是它们独立作用的总和，而与AD易患区域的tau负荷增加有关。一个APOEε4等位基因与β淀粉样蛋白之间的相互作用与tau负载增加有关，而β淀粉样蛋白与两个APOEε4等位基因之间的相互作用与tau聚集的更广泛模式有关。
综上，由APOEε4基因型导致的发展痴呆症的高风险涉及与淀粉样蛋白β和tau聚集相关的机制。这些结果可能对未来针对淀粉样蛋白或tau病理学的疾病缓解性治疗试验有指导意义。
https://www.nature.com/articles/s41380-020-0688-6

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5 ， AD相关基因显示加速进化
期刊：MolecularPsychiatry
作者：Роза
阿尔茨海默症（Alzheimer'sdisease,AD）是一种原因不明的神经退行性疾病，具有复杂的遗传和环境特征。尽管AD在人类老年人中极为流行，但它几乎不在非灵长类哺乳动物中发生，甚至非人类灵长类仅发展为该疾病的不完全形式。 AD这种对人的特异性显然暗示了系统发育因素。尽管如此， AD病理机制的进化维度仍然难以证明，到目前为止尚未确定。