「糖尿病」“王牌”降糖药二甲双胍又双叒叕被发现新作用！堪称跨界“药王” |药品|心血管|肿瘤|

本文插图
近日，世界顶级科学期刊《CELL》的子刊《Cell Stem Cell》官网更新了有关二甲双胍的最新研究：二甲双胍可以调节胃内干细胞的代谢，促使它们分化为产胃酸的胃壁细胞。研究显示， AMPK代谢通路促进干细胞生成分泌酸的壁细胞，二甲双胍通过激活AMPK和KLF4减慢祖细胞增殖的同时，也通过激活AMPK和PGC1a诱导壁细胞成熟，这为二甲双胍为何会增加胃酸分泌并降低人患胃癌的风险提供了潜在的暗示。
作为目前2型糖尿病治疗的一线用药，二甲双胍从1957年上市销售以来已“走过”60多年的历程。该药除了可以用于糖尿病的治疗之外，还有诸多其他药理作用，如抗衰老、心血管保护、抑制肿瘤细胞生长等。
那么，二甲双胍是如何“诞生”并成为今天如此重要的一个药物呢？

本文插图
前世今生
二甲双胍的诞生离不开它的“前世”——胍类化合物的发现，而胍类化合物的发现又与一种名为山羊豆的草本植物有关。早在中世纪的欧洲，山羊豆就在民间被当做草药使用，主要用于牲畜的催乳。此外，山羊豆也被用于多尿症的治疗，这种多尿症其实就是糖尿病的典型症状。 17世纪初，英国科学家首先提出山羊豆具有抗糖尿病的作用，但当时人们并不知道它是如何治疗糖尿病的。

本文插图
随着科学技术的发展，人们发现山羊豆中富含胍类化合物，并对这类化合物的研究产生了兴趣。 1918年，美国耶鲁大学学者Watanabe揭示了胍类化合物在实验兔子体内的降糖作用，引起了世人关注。限于胍类化合物毒性较大的缺点，科学家又把研究的焦点对准了山羊豆中的另外一个化合物——山羊豆碱。动物实验同样证实了山羊豆碱具有降糖作用。紧接着，有学者很快便完成了山羊豆碱的分子结构的确定与化学合成工作。
同一时期，科学家们也对山羊豆中的其他化学物质进行了研究，并合成了许多胍类衍生物。 1922年，爱尔兰化学家Werner和Bell首次合成出二甲双胍，随后的动物实验证实这种化合物具有非常好的降糖活性，安全性与有效性均优于山羊豆碱。但限于当时胰岛素的发现与临床应用，人们在接下来的20多年里似乎并没有过多关注二甲双胍的实际临床表现。
成功上市
时间到了1949年，菲律宾学者Garcia报道了二甲双胍能够降低临床患者的血糖水平，重新唤起医药学界对二甲双胍的关注。 1957年，法国科学家Sterne在临床试验中再次观察到了二甲双胍的显著降糖作用，并将该化合物命名为“Glucophage” ，意思是葡萄糖吞噬者，中文音译为“格华止” ，这也是今天我们经常看到的“盐酸二甲双胍片”的商品名。随后，二甲双胍作为当时胰岛素的替代药物在法国上市。 1958年，二甲双胍在英国成功上市。
降糖机理
二甲双胍的降糖机理比较复杂。现代医学研究表明，其药理学分子机制涉及多器官、多组织相关的众多靶分子。例如，肝脏具有吸收血液中葡萄糖并将其转化为糖原储存起来的能力，也具有通过生化代谢过程将一些非糖类物质转化为葡萄糖并将之释放到血液中的功能，上述过程也正是二甲双胍“大显身手”的主要环节。二甲双胍能促进肝脏储存葡萄糖的能力，并可阻止肝脏转化合成“新”的葡萄糖，从而有效降低血糖水平。此外，二甲双胍能“激发”骨骼肌和脂肪等组织的“潜能” ，促进它们从血液中摄取利用葡萄糖，达到降低血液中葡萄糖含量的目的。二甲双胍还可以保护胰岛β细胞功能，改善胰岛素分泌状态，从而间接促进血糖水平的控制。此外，二甲双胍还有抑制葡萄糖在肠道的吸收等作用。