药师不姓黄TB：中国的二甲双胍，有“升级”版了

近年来，糖尿病的全球流行趋势不断扩大，我国目前的糖尿病人数已经超过1亿，稳居全球第一[1] ，面对庞大的患者人群，合理有效的基础用药方案至关重要。
一
新药层出不穷，二甲双胍“C位”不变
目前国内的降糖药可谓是天下三分：胰岛素增敏剂、促泌剂和肠促胰素。虽然磺脲类促泌剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂各显神通。
但是作为糖尿病的经典用药，二甲双胍拥有目前独一无二的增进肝脏对胰岛素敏感性的作用，单独使用可明显降低2型糖尿病患者餐前/餐后血糖和糖化血红蛋白水平（降幅可达1.0%-1.5%），疗效显著[2-3] 。
在心血管获益方面，二甲双胍也表现优于其他降糖药。多项研究证实二甲双胍帮助2型糖尿病患者大大降低了心血管事件发生风险[4-5] ，对肝肾损害的风险也较低。

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图1 二甲双胍降糖机制
二甲双胍凭借显著的疗效、良好的安全性及长期心血管获益，一直以来稳居降糖药推荐的一线地位。
最新的2020年《ADA糖尿病医学诊疗标准》中二甲双胍仍被推荐为糖尿病患者的一线首选全程用药，对于T2DM患者，若无禁忌证且可耐受，仍推荐二甲双胍作为其首选用药(A) 。
且一旦起始二甲双胍治疗，若患者能够耐受且无禁忌证，二甲双胍应一直保留在治疗方案中，其他药物（包括胰岛素）应加入到二甲双胍治疗方案中(A) 。
二
二甲双胍在自我否定中不断修炼升级，
国内又有新突破
然而，作为降糖药江湖的“老大哥” ，二甲双胍也有自己的隐忧。
北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授曾指出，我国的2型糖尿病患者中只有50%左右在常规使用二甲双胍控制血糖，与国外70%-80%的比例相差甚远。
出现这种现象，主要是因为临床发现20%-30%糖尿病患者在使用二甲双胍普通片时出现了胃肠道不良反应，以腹泻为主要表现，包括恶心、呕吐、食欲下降等，虽然通过一段时间的适应多数患者可以耐受，但也有症状严重者因此终止二甲双胍治疗[6] 。
其次，常规二甲双胍要求患者每日多次服药，导致患者依从性差，常出现漏服的情况，从而造成血药浓度不稳，疗效不佳。

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图2 二甲双胍的临床局限
因此，为了提高依从性，减少临床使用中的不良反应，二甲双胍开启了剂型优化升级之路。
二甲双胍普通片向缓释片的转化，使得药物崩解释放速度减缓，患者胃肠道刺激减弱，缓解了胃肠道功能不良导致的腹泻、呕吐等症状。
缓释片还大大减少药物的服用次数，从一天多次到一天两次，甚至一天一次。
而缓释片向控释片的转化则实现一天服药一次，能在24小时之内保持一个稳定的、平稳的血药浓度，来使血糖得到更好地控制，并进一步减弱因为血药浓度波动导致的胃肠道不良反应。一天一次的制剂在国际，特别是欧美人群中已经逐渐推广开来。
国内新上市的盐酸二甲双胍缓释片(Ⅲ)采用渗透泵控释技术，可以做到一天一次的服药间隔。
在片芯外，包裹一层仅有水分子可以渗过的半透膜包衣，包衣膜顶端采用精准激光打孔，形成每面一个控释系统；服用后水分子逐渐地渗透到药片里面去，使药物溶解，并依赖于稳定的半透膜渗透梯度，药物以相对恒定的速率释放出来，由胃肠道吸收到血液中去。
渗透泵控释技术的临床优势在于控制药物的释放速度，以恒定速度进入到血液，消除血药浓度曲线的分布效应，不至于让药物的浓度大起大落；同时控释技术不受介质环境，如PH值、胃肠道里的酶、胃肠蠕动的速度，甚至是食物的影响，使得药物在胃肠道的浓度分布也比较均一，不至于因为药物浓度突然的增高导致胃肠道不良反应。