药品：PD-1耐药后怎么办？八大治疗方案实力救场！ |肿瘤|肺癌|默克药厂|

近年来，肿瘤治疗领域最引人注目的进展非免疫治疗莫属。从2014年至今，美国FDA已经批准了6种PD-1/PD-L1抗体药物（Opidivo、Keytruda、Tecentriq、Imfinzi、Bavencio、Libytayo）上市，遍布恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤等多个病种，为患者带来了切切实实的新希望。
PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；PD-1/PD-L1抗体毕竟不是神药，不少患者用药后并没有明显起效。其对于大部分肿瘤的有效率仅有20%~30%左右，也就是说多数患者并没有治疗效果，并且这其中30%左右的患者，还会出现耐药。对于一些把PD-1当作最后一根稻草的晚期患者来说，耐药无疑意味着生存之光即将泯灭。因此如何解决PD-1的耐药问题是医学界迫切需要解决的问题。
研究人员发现克服耐药的关键，主要是两点：
首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择， PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。
其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。

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目前，临床中已经研发出大量的治疗方案来解决PD-1耐药问题。
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PD-1耐药后继续使用PD-1药物， ORR为19% ， OS为24.4个月
FDA汇总了8个针对黑色素瘤的临床试验数据，共2624例患者使用PD-1单抗，其中1361例（52%）患者“无效” ，肿瘤直接增大（原发耐药）或者先缩小后增大（继发耐药）。针对这1361例患者，其中有692例患者因为自身状态不错，决定继续用PD-1药；669例患者停止了PD-1治疗，结果发现：
PD-1有效的患者，中位生存期高达32.5个月；
PD-1无效后继续用药的患者，有效率19% ，中位生存期24.4个月；
PD-1无效后彻底放弃PD-1治疗的患者，中位生存期只有11.2个月。

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PD-1无效后更换PD-1抗体：Keytruda无效后使用Opdivo：DCR为45%
在2016 ASCO会议上，报道了梅奥使用默沙东的PD-1抗体Keytruda治疗过140例恶黑患者，其中70例有效， 70例人无效，他们系统的分析了这70例无效患者中的43例的后续治疗过程。 43例患者中的22例更改为使用BMS的PD-1抗体Opdivo或者联合CTLA-4抗体，或者继续Keytruda联合化疗。结果7位患者肿瘤缩小， 3位患者肿瘤稳定无进展，疾病控制率达到45% 。
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PD-1无效后更换使用CTLA-4抗体或者双免联合
一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗研究：A组47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy ，有效率16% ，疾病控制率42% ，一年生存率54%；B组37位患者PD-1治疗治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo ，有效率21% ，疾病控制率33% ，一年生存率55% 。此前公布的CTLA-4抗体Yervoy治疗黑色素瘤三期临床数据显示：Yervoy作为一线药物，对恶黑患者的有效率是16% ，控制率是41% 。此次研究显示A组数据与此前Yervoy三期数据差异不大，提示先使用PD-1无效不影响后续使用Yervoy 。
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PD-1无效，可尝试免疫联合化疗/放疗
联合化疗：近期，《临床肿瘤研究》（CCR）杂志发表了一项有趣的基础与临床综合探索性试验，提示：吉西他滨可以和PD-1抗体配合，发挥较好的协同作用。在这篇论文里，来自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了两个特殊的病例：晚期恶性间皮瘤患者，单独用PD-1抗体或者单独用吉西他滨化疗均无效，但接受PD-1抗体联合吉西他滨治疗，肿瘤明显缩小。