腺病毒载体安全吗腺病毒作为载体 _小知识

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使不使用腺病毒载体疫苗，归根结底是一个药物研发时经常需要考虑的风险/收益比值问题。
撰文 | 史隽
最近几周，关于腺病毒载体的新冠疫苗的副作用新闻越来越多。
4月7日，欧洲药品监管机构发现阿斯利康公司与牛津大学合作开发的基于黑猩猩腺病毒载体的新冠疫苗 (ChAdOx1 nCoV-19, 也叫做AZD1222) 与罕见的血凝块问题之间可能存在联系。异常血凝块和低血小板将会被作为 “非常罕见”的副作用，添加到疫苗的产品信息中。英国医药监管机构也表示，阿斯利康的新冠疫苗和罕见血凝块之间可能有联系。
4月13日（周二）上午，美国联邦健康监管机构建议暂停使用强生公司的基于腺病毒载体的新冠疫苗（Ad26.COV2.S），因为在注射过这款疫苗的人群中，有6位18-48岁的女性出现了血凝块（blood clot）。其中一例死亡，另一例重病住院。
周三（4月14日），又有两个病例被确认：第7位女性，以及一个临床试验中的男性。
这8例中有7位的症状是脑静脉窦血凝块，都发生在疫苗接种以后的6-14天。
美国疾控中心（CDC）疫苗顾问委员会经讨论后决定，美国暂停接种强生疫苗几周，在这期间，继续收集强生疫苗可能引起血凝块副作用的数据，然后再做进一步决策。这是因为三百万剂强生疫苗刚在过去的两周内施打，副作用可能需要几周时间才能显现。
腺病毒是一种弱化的感冒病毒，于1953年首次在人类腺样体组织中发现。在人类中，腺病毒通常引起的是轻度的呼吸道感染和胃肠道感染。但是，对免疫功能低下或已有呼吸系统或心脏疾病的人来说，腺病毒感染也可能是致命的。猿猴、黑猩猩和人类等各种各样的哺乳动物身上都有腺病毒。从人类身上已经分离到50多种腺病毒，其中Ad5是在生物医学领域最常用的一种。
腺病毒载体疫苗就是将一段病毒的基因插入腺病毒的基因。这种被改造的病毒通常被科学家们称为载体。病毒载体的唯一目的就是感染细胞，表达所携带的有用基因。当腺病毒疫苗被注射入体内，感染细胞，就会表达这段病毒基因，生成蛋白作为抗原，引发免疫反应。一个通俗的比喻，可以把腺病毒载体想象成出租车，车上载着重要的物资，到达指定的地方，然后卸载物资。
在新冠疫苗之前，唯一获批的腺病毒疫苗是强生研发的埃博拉混合疫苗中的第一剂（后面还要注射第二剂），以Ad26为载体。该疫苗去年7月仅于欧洲获批。还有一些腺病毒载体疫苗正在研发中：针对艾滋病毒（HIV）、埃博拉病毒、流感病毒等的腺病毒载体疫苗正在人体临床试验中；针对狂犬病病毒、登革热病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的腺病毒载体疫苗还在临床前的研发状态。
全世界研究最广泛的一种HIV疫苗，就是用Ad5载体表达三种HIV抗原。然而，这种疫苗在临床上未能降低病毒载量，反而增加了某些男性感染HIV的风险。
腺病毒载体也曾被用于基因治疗。但它几乎令整个基因治疗领域一度陷入瘫痪。
上世纪90年代，美国亚利桑那州的图森市住着一家六口，爸爸妈妈和四个孩子，两男孩两女孩。其中一个男孩正在上高中，名叫杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）。他是一个善良聪明的男孩，热爱骑摩托车和职业摔跤，并在一家超市兼职。基辛格不是一个很有野心的孩子，他的银行账户中只有10.10美元，因为需要10美元才能保持开户状态。随着年龄的增长，他越来越独立，甚至开始有点叛逆。不幸的是，叛逆对于他来说，不只是一个成长的阶段，甚至还威胁到了健康和生命。

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图1：杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）。（来源：wikipedia）
基辛格患有一种罕见的代谢疾病，称为鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏综合征（OTCD）。OTCD病人完全或部分缺乏鸟氨酸氨基甲酸酯化酶（OTC）。OTC是人体内尿素循环的5个关键酶之一，对分解和去除体内的氮起重要作用。缺乏OTC酶会导致体内过量的氮以氨的形式在血液中积聚。而氨是一种神经毒素，过量的氨会通过血液进入中枢神经系统，导致呕吐、厌食、嗜睡和昏迷。有些患有重症OTCD的婴儿，氨会在血液中积累到致死的水平。这些婴儿在出生后72小时内就会陷入昏迷并遭受脑损伤，其中一半的婴儿会在一个月内死亡，另一半幸存者也会在5岁前去世。
基辛格在两岁时被诊断出OTCD，但不是典型的病例：他的突变似乎是在子宫内自发产生的，而且属于科学家所说的“马赛克突变” ——不是所有的细胞都有突变，而只是一小部分细胞缺失了OTC酶。因此他的症状并没有那么严重。虽然偶尔还是会发病，但大部分时间可以通过低蛋白饮食和每天32粒药片来控制。

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