腺病毒载体安全吗腺病毒作为载体( 二 ) _小知识

然而，到了17岁那年（1998年），他开始有叛逆的想法，经常不遵医嘱，自己偷偷停药。1998年12月22日，他父亲回到家，发现基辛格蜷缩在沙发上，不停地呕吐。他被送去医院，插管并保持在昏迷状态，直到体内氨的水平得到控制。这次康复出院以后，他再也没敢少吃一粒药。
基辛格的儿科遗传学医生告诉他，美国费城宾夕法尼亚大学的研究人员正在研发一种基因疗法来修复缺失的OTC基因。这种基因疗法用腺病毒载体Ad5 表达OTC酶。这个改造过的、理论上不会致病的腺病毒经右肝动脉灌注到病人体内，感染患者的肝细胞，表达携带的OTC酶。
基辛格和他父亲对此非常感兴趣，如果治疗成功，基辛格可能就能像正常人那样生活，不需要再吃那么多药片，也不用再严格控制饮食——对他来说，甚至吃半个热狗都是一种奢侈。基辛格想立即注册，但他要等到18岁成年后才符合参加临床试验的条件。
当时，基因治疗只在少数遗传病患者身上试过。研究人员的实验疗法在实验室里延长了缺失OTC酶的小鼠的寿命，科学家们希望这个基因修复方法最终可以用于治疗人的肝脏疾病。
当基辛格报名参加这项临床试验时，他知道他不会受益：这项试验只是临床一期，旨在调查这个基因疗法对症状最严重的婴儿的安全性，而不是有效性——目的是找到 “最大耐受剂量”：该剂量要足够高，能让基因起作用；但又要足够低，以免患者遭受严重的副作用。然而，基辛格渴望能够为一个新疗法的研究做出贡献。他对一位朋友说：“在我身上发生的最糟糕的事情是什么？我死了。但这是为了那些患有绝症的婴儿。”
1999年6月18日是基辛格的18岁生日。他和家人飞往费城去拜访父亲那边的亲戚。他们参观了自由钟和洛基雕像，在那里，杰西高举拳头和雕像合影 (图2) 。22日，他们去了宾夕法尼亚大学，那里的医生对他们解释了临床试验的内容，并对基辛格进行了血液和肝功能检查，看他是否符合参加试验的条件。他符合条件！试验预定在秋天开始，他将会是最年轻的志愿者。

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图2：18岁的杰西·格辛格（Jesse Gelsinger）在宾夕法尼亚大学的一尊雕像旁的照片。（来源：The Arizona Daily Star/AP Photo）
该临床试验计划包括18位成人，最终有19名志愿者签约，基辛格是第18位被灌注修改过的腺病毒的志愿者。
基辛格的治疗于9月13日星期一开始。他会接受最高剂量的病毒载体。已经接受治疗的17名志愿者中有一名女性，也接受了与杰西相同剂量的病毒（虽然是不同的生产批次），并且反应良好。
早上 10:30，基辛格开始接受病毒灌注，中午12:30结束。晚上，基辛格感到恶心，发烧到了40.3度（华氏104.5度）。医生们并不特别惊讶，因为其他患者也经历了同样的反应。他的父亲，保罗·基辛格（Paul Gelsinger），还在亚利桑那的家中，准备过几天再飞到医院来，给他打了电话。聊完以后，他们互相说了我爱你，然后告别。那是他们说过的最后一句话。
第二天早上，基辛格开始犯迷糊，并显示出黄疸的迹象。测试证实，基辛格的胆红素（一种红细胞的分解产物）是正常水平的四倍。医生们开始担心，因为这不是一个好迹象。异常高的胆红素通常意味着两件事必居其一：肝脏衰竭或凝血障碍——红细胞分解的速度快于肝脏代谢分解的红细胞的速度。科学家们在猴子身上试验这种腺病毒载体的增强版的时候，曾看到过相同的症状。这类症状会危急任何人的生命，但对患有OTCD的人尤其危险，因为红细胞分解时会释放出蛋白质, 而OTCD患者不能很好的处理蛋白代谢过程产生的氮。中午，基辛格进入昏迷状态。到了晚上23:30，他血液中的氨水平升高到正常水平的10倍多。医生开始为他透析。
基辛格的父亲连夜从家里飞到费城，周三早上到了医院。下午，基辛格似乎稳定下来。然而，到了晚上，情况又开始恶化。他开始有强烈的炎症反应和血栓，随后肾、肝和肺的功能相继衰竭。
1999年9月17日早晨，也就是接受药物治疗的第5天，基辛格被宣布脑死亡。照顾他的医生和护士团队对他的迅速恶化和死亡感到震惊。由于基辛格的死亡，最后一名志愿者未得到治疗。
基辛格的老家图森市有座赖特山，锯齿状的山峰耸立，俯瞰着深深的峡谷，峡谷底的沙漠上点缀着仙人掌，延伸到郁郁葱葱的黄松林。据说这是在亚利桑那州南部最接近天堂的地方，也是基辛格最喜欢的地方。1999年11月初，基辛格死亡的7周后，一个晴朗的星期天下午，大约20多个送葬者，其中包括基辛格的父亲、母亲、继母、两个姐妹、一个兄弟、三位主治医生和一些朋友，带着装有他骨灰的药瓶，沿着一条陡峭的小路跋涉了五英里到达山顶，把他的骨灰撒进峡谷。

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