腺病毒载体安全吗腺病毒作为载体( 三 ) _小知识

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图3：赖特山（Mount Wrightson，图片来自网络）。
基辛格的死亡是首例与腺病毒载体的基因治疗直接相关的病例。他的死亡证明书上的原因是成人呼吸窘迫综合征。然而真正的死因要复杂得多。
临床试验之前，宾夕法尼亚大学的詹姆斯·威尔逊（James Wilson）教授的实验室在小鼠身上进行了20多次有效性试验，在小鼠、恒河猴和狒狒身上完成了12项安全性研究。另外一位志愿者也被灌注了这个病毒载体，所用的剂量和基辛格接受的一样，观察到了预期的类似流感的副作用以及一些轻度的肝脏炎症，这种炎症会自行消失。
然而，基辛格接受该载体后，发生了一系列无法预测的连锁反应——黄疸、凝血功能障碍、肾衰竭、肺衰竭和脑死亡。换句话说，多器官系统衰竭。真正的致死原因到现在还不是完全清楚，一个流行的理论是，腺病毒引发了炎症风暴，但具体为什么还不是很清楚。
一个在研基因疗法导致一位大致健康的志愿者死亡，这一消息震惊了基因治疗领域，甚至整个生物医学研究领域。新闻报道将研究人员描述成急切、不谨慎的人，走捷径，无视保护志愿者健康为第一的准则。基辛格的家人提出了法律诉讼。整个基因治疗领域开始崩溃，投资人不愿意投钱，很多初创公司倒闭。威尔逊教授发现自己处于多项调查的中心。他被剥夺了头衔，他的基因治疗中心也被解散，并被禁止再进行任何临床试验。这个情况一直持续到了2010年。

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图4：詹姆斯·威尔逊（James Wilson）教授（图片来源: https://gtp.med.upenn.edu/people/dr-jim-wilson）
尽管如此，威尔逊把实验室减员，埋头专注寻找更安全的病毒载体。最终，他的职业生涯和基因治疗领域都实现了一个惊人的卷土重来。他实验室的工作最终促进了多种血清型的腺伴随病毒 (adeno-associated virus，AAV) 的发现，并促使其广泛运用于基因疗法。
腺伴随病毒比腺病毒小，本身不会致病，也不能独立复制。2019年诺华制药公司被批准的基因疗法Zolgensma使用的就是一种腺伴随病毒AAV9，可以挽救患有致命神经疾病的婴儿。
十年前，大家见到威尔逊都绕道走。现在，基因疗法已经成为了生物医疗领域的新热点。威尔逊是宾夕法尼亚大学基因治疗和孤儿疾病中心的负责人，也是很多生物公司的创始人。他在宾夕法尼亚大学的团队有200多人，占用了多幢楼的好几层，就像是一个小型的生物技术公司。多个房间被改造成小型的AAV生产车间；还有一个很大动物房，饲养了许多动物（小鼠、猴子、猫和狗），用来测试AAV基因疗法的有效性和安全性。
在生物医学界，有些人赞扬威尔逊推动了基因治疗领域的复兴，也有人认为就是他20年前的错误才导致整个领域几乎全盘覆灭。不管怎样，不容置疑的是，基因疗法的再度兴盛和威尔逊紧密不可分割。
然而，对于保罗·基辛格来说，他深爱的儿子杰西·基辛格再也不会回来了。他认为，如果当年威尔逊严格遵循临床试验的章程，对杰西·基辛格进行一个免疫反应筛选测试，那么杰西·基辛格就不会符合参加临床试验的条件，也可能不会因此去世了。

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图5：2000年2月2日，保罗·基辛格在基因疗法的听证会上（图片来自于c-span）。
截至4月15日，美国已有740万人接种了强生疫苗，还没有除了血凝块以外的其他严重不良反应的报道。
专家们尚未确定疫苗是否和血凝块的出现直接相关。CDC/FDA出于谨慎小心的考虑，在调查这个罕见的血凝块时，暂停使用强生疫苗。
“暂停使用”是一种很普遍的做法。在临床试验以及疫苗广泛接种之后，专家会跟踪接种疫苗的人遇到的任何医疗问题。如果某些病症出现得异常多，监管机构可能会决定暂停试验或停止使用疫苗，作进一步调查。这么罕见的副作用被发现，恰恰表明了疫苗大规模使用后，跟踪系统发挥了作用。
这个副作用到底是什么原因造成的还有待进一步的调查。调查的目的是搞清楚这些问题只是巧合，还是和疫苗直接相关。如果结果显示疫苗确实存在风险，也许科学家们能够识别出高风险人群的一些共同的内在特征，那么就可以编写新指南，注明谁不应该接种疫苗。暂停也给了监管机构时间，去建议医生们该如何识别和治疗副作用的症状。

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