『尤长宣』困扰大多数肺癌患者的问题——靶向治疗耐药后怎么办？

肺癌号称“头号肿瘤杀手” ，发病率、死亡率均居我国恶性肿瘤排行榜首，而针对表皮生长因子受体基因（epidermal growth factor receptor ，简称EGFR）为代表的靶向治疗给EGFR基因敏感突变的肺癌患者带来显著的生存获益[1] 。但遗憾的是：接受靶向治疗的肺癌患者，不可避免会出现耐药，无论一线选择一代、二代或者三代EGFR-TKI ，中位的耐药时间是10-18个月[2-14].因此，如何处理耐药？一直是困扰大多数肺癌患者的关键问题。
针对患者个体临床表现，耐药可表现为三种类型：缓慢耐药、局部耐药和完全耐药，不同的耐药类型处理原则区别较大：缓慢耐药和局部耐药，患者需咨询主治医生，不要盲目停止靶向治疗，应在继续原靶向治疗的基础上，同时对耐药的局部进行针对性的处理：包括局部放疗等[15] 。
如果患者表现为病情快速进展，也称为完全耐药，则需在医生指导下，进行基因检测明确耐药的分子机制，针对不同的耐药机制，制定针对性的治疗方案。如果一线治疗选择吉非替尼等一代或者二代EGFR-TKI的突变肺癌患者，耐药后常见的机制包括：50-60% 出现T790M突变，也称为获得性耐药突变，如果基因检测发现了这种突变，可以使用奥希替尼进行二线治疗，而奥希替尼进行二线治疗也已纳入医保；另有30-40%出现“致癌激酶转换”，表面为MET扩增、HER-2扩增、PIK3CA突变、BRAF突变等旁路的激活[16] ，针对这些激活的信号传导通路，针对性的靶向药物也在研究之中：如针对MET扩增的治疗，采用EGFR+MET双靶向可能具有更高的客观缓解率[17] ，还有少数患者耐药机制表现为转化成小细胞肺癌，对于这种情况，建议给予全身化疗。
而如果一线治疗选择三代EGFR-TKI如奥希替尼的突变肺癌患者，其耐药机制就不会出现T790M突变，而是出现C797X、L718Q、G724S、S768I基因突变和EGFR扩增，更多的耐药机制表现为“致癌激酶转换” ：MET扩增、HER-2扩增、PIK3CA突变、BRAF突变、KRAS突变等旁路的激活[18] ，针对这些激活的信号传导通路，针对性的靶向药物尚在研究之中，而目前临床上推荐的标准方案是第三代化疗药物联合铂类为基础的全身治疗。
综上所述：处理耐药是肺癌靶向治疗永恒的主题，道高一尺，魔高一丈，处理耐药犹如“打地鼠”游戏，要求患者时刻准备：定期复查，精准出击：基因检测指导治疗，就能确保不出现“Game Over” ，晚期肺癌终将成为慢性病，得到长期控制！
参考文献：
1. Rotow J, et al. Nat Rev Cancer. 2017 Oct 25;17(11):637-658
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【『尤长宣』困扰大多数肺癌患者的问题——靶向治疗耐药后怎么办？】10. Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89.
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13. Mok T, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9007
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15. Yang JJ , et al. Lung Cancer 2013 Jan;79 (1): 33-9
16. Matikas A, et al. Clin Lung Cancer. 2015 Jul;16(4):252-61.