肺癌：肺癌常见的十大基因突变及对应的靶向药研究进展 |肿瘤|癌症|药品|

本文插图
本文作者：邱立新医生
近年来肺癌的靶向治疗取得了很大的进展，除了常见的EGFR、ALK驱动基因被发现，可以使用有效的靶向治疗药物。其他驱动基因陆续被发现，如 MET、Her-2、RET、KRAS、BRAF、NTRK、MEK、TROP2 过表达、FGFR 通路异常等。针对新靶点设计的药物层出不穷。但是患者在接受靶向治疗一段时间后往往会不可避免地出现靶向药耐药的问题。
今天邱医生对肺癌靶向药物治疗中的靶点和耐药特点做一介绍。
1、EGFR 突变 EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子19缺失突变（19del）约占45% ， 21号外显子的L858R点突变占40% ，这两种突变被称为常见突变（敏感突变）。其他的突变EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被称为罕见突变。 EGFR-TKIs对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，一线使用EGFR-TKI治疗为标准治疗。

本文插图
EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代达可替尼、阿法替尼以及三代奥希替尼。通过阻断癌细胞内EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信号及下游 MAPK 和 AKT 信号通路，遏制增殖、促进凋亡、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤生长的作用。对于EGFR（G719X、S768I、L861Q）罕见突变的患者，二代靶向药阿法替尼疗效更优。
2、ALK 基因融合 ALK融合阳性NSCLC的发生率为3%~7% ，且不同于EGFR的是，ALK融合阳性在东西方人群中的发生率没有显著差异。中国人群腺癌ALK融合阳性率为5.1% ，而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42% 。
ALK基因融合在非小细胞肺癌中发生率并不太高，但有相关研究证实，这一独特分子亚型的患者在晚期NSCLC中实现了最长期的生存， >4年， ALK阳性患者可被称为肺癌患者中的钻石患者。
ALK激酶抑制剂分为一、二、三代，主要有以下几种：
一代：克唑替尼;
二代： ①色瑞替尼（又称：塞瑞替尼）；②阿来替尼（又称艾乐替尼、阿雷替尼）； ③布加替尼（AP26113）；
三代：劳拉替尼（PF-3922）
3、MET 基因异常 MET14 外显子跳跃突变多发生于 NSCLC ，以肺腺癌和肺肉瘤样癌更多见，在肺腺癌中的发生率约为 3%~4% 。研究发现 MET14 外显子突变与 EGFR、KRAS、 BRAF、ALK 突变互斥。
MET-TKl 分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型 TKI 包括克唑替尼、Capmatinib、恩沙替尼和沃利替尼， Ⅱ型 TKI 包括卡博替尼、Foretinib、Merestinib 等。
2016 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会报道了克唑替尼和 Capmatinib 在治疗 MET 14 跳跃突变肺癌患者的疗效，两者总体有效率（overall response rate ， ORR）分别为 44%、31% ，疾病控制率（disease control rate ， DCR）分别为 100%、81% ，显示良好的靶向治疗疗效。

本文插图
陆舜教授在 2019 年美国癌症研究协会（American association for cancer research ， AACR）大会上报道了国产 TKI 沃利替尼治疗 MET 14 跳跃缺失突变的晚期 NSCLC 初步结果， ORR 为 54.8% ， DCR 达 93.5% 。
然而与 EGFR 通路、ALK 通路一样，接受靶向治疗的患者都会不可避免地出现疾病进展。Klempner 等报道了1例 MET 14 突变的晚期 NSCLC 患者，在服用Ⅰ型 TKI 克唑替尼后出现进展，换用Ⅱ型 TKI 卡博替尼后出现肿瘤缩小，脑转移灶消失。
以上研究提示，对Ⅰ型 TKI 耐药的 MET 外显子 14 突变的患者可能对Ⅱ型 TKI 敏感， Ⅱ型 TKI 可克服Ⅰ型 TKI 的耐药。