『肿瘤』免疫治疗耐药后还有路可走吗？这几点帮你解决 |药品|肺癌|手术两百年|

随着各种进口的，国产的PD-1/PD-L1单抗在中国大陆上市，药物价格也逐渐下降，免疫治疗对于非小细胞肺癌患者来说已经是一个常规的治疗方案，应用越来越普及，随之而来就有一个问题：
免疫治疗耐药进展怎么办？
是像靶向治疗那样可以换药？还是只能化疗？
这个问题在医学界也是一个很有挑战的新问题，我们尝试综合一些前沿研究、专家共识以及NCCN指南，希望为临床决策提供一些参考。
首先，得确认是真的耐药进展
免疫治疗有自己的特点，就是治疗后会有非典型应答，一类是“假进展” ，就是肿瘤先增大后缩小；另一类是混合型反应，即某些肿瘤增大，另一些却缩小，实际上这些患者都是有获益的，应该继续应用原来的免疫治疗方案，直至确认是真正的耐药进展。
如何确认真正的耐药进展，需要有经验的临床医生根据患者的影像学资料、治疗情况，病史、身体状态综合判断，其中很重要一点是患者的身体状态有没有明显恶化，一般真正的耐药进展通常会伴有症状或症状恶化，比如咳嗽、疼痛、胸闷、咳血等。一旦确诊是真正的耐药进展，我们就得根据患者实际情况选择后续的治疗方案。
IV期患者免疫治疗耐药进展后的治疗
IV期即晚期，有远处转移病灶，这类患者免疫治疗耐药进展需要进行细分，一类是原发性耐药或超进展，另一类是继发耐药。不同耐药进展类型处理方式不同。
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原发性耐药或超进展
原发性耐药或超进展通常在首次疗效评估时（首剂药物后2-3个月内）即出现，而且超进展还表现为肿瘤加速生长。
目前原发性耐药或超进展的最佳治疗方案并不明确，不过考虑到这类进展意味着高度侵袭性的疾病，需要迅速控制疾病进展，化疗是合理的选择。
化疗方案应选择先前未使用过的，对于从未接受过化疗的患者，考虑含铂双药化疗，非鳞癌患者可考虑加用贝伐珠单抗。而对于含铂双药化疗耐药的患者，考虑单药多西他赛化疗或其他先前未使用过单药化疗。
在国外，多西他赛联合抗血管生成药物如尼达尼布、雷莫芦单抗也是合理的选择。国内也有一些多西他赛联合抗血管生成药物的临床研究，比如多西他赛联合贝伐珠单抗，多西他赛联合安罗替尼、多西他赛联合阿帕替尼，均显示疗效比多西他赛单药有提高，但这些方案都未获批，应用需参加临床研究或在医生指导下进行。
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继发性耐药
继发性耐药就是患者免疫治疗是有效的，至少是疾病稳定的，疗效维持了几个月甚至几年，之后疾病进展或复发了。
继发性耐药的患者可以分为只有少数器官，少数病灶进展的寡进展和全身多处多个病灶进展的广泛进展。根据不同的进展方式处理方式也不一样。
寡进展
寡进展的定义目前不同研究不完全一样，一般1-3个，最多不超过5个的病灶进展都可以考虑为寡进展。
寡进展患者可考虑对寡进展病灶进行局部治疗，如放疗、消融或手术，之后继续原来的免疫治疗方案。
Gettinger等人的小样本（26例）回顾性研究显示，免疫治疗继发性耐药的26例患者中， 23例(88%)只局限在1-2个病灶进展， 15例（58%）患者接受了局部治疗， 11例继续原来的免疫治疗方案，接受局部治疗的患者2年生存率达92% 。
Daniel等人的回顾性研究显示， 10例寡进展患者（1-3个转移病灶），免疫治疗耐药后接受局部治疗并继续免疫治疗，疾病控制率90% ，中位无进展生存期8个月，中位总生存期12个月。
A.M. Campbell等人的II期临床研究显示，免疫治疗耐药进展时帕博利珠单抗（K药）联合立体定向放疗，疾病控制率57.14% ，平均无疾病进展时间约5个月。
广泛进展
对于全身广泛进展的患者，目前NCCN指南、西班牙专家共识均认为没有足够证据支持继续原来的免疫治疗方案或更换另一种免疫治疗药物有获益，而中国的专家共识对于免疫治疗耐药的患者则直接推荐化疗。