「医学科普顾事」全基因组关联分析揭示人类大脑皮层结构的遗传学特征

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全球 296 个研究机构合作， 5 万多例样本的全基因组关联分析，揭示人类大脑皮层结构的遗传学特征
人体的大脑皮层是大脑的外部灰质层，是机体复杂认知能力的基础，涉及高级认知功能等多个方面。结构上，其具有独特的折叠模式，即由凸（回旋）和凹（沟）区域构成。
研究表明，人体大脑皮层的表面积和厚度与神经，心理和行为特征有关，而其厚度和表面积可以通过磁共振成像（MRI）在体内进行测量。在以往的脑科学研究领域，科学家们的研究主要集中在模型生物上，并确定了影响皮层结构的基因，但对影响人类皮层结构的常见遗传变异尚未明确。

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在胚胎发育过程中，皮质中主要的神经元细胞类型-兴奋性神经元，由生发区的神经祖细胞产生。而皮质表面积（Surface area, SA）的扩大是由这些神经祖细胞的增殖驱动的，而神经原性分裂的数目则决定其厚度（Thickness, TH）。 SA 和 TH 的测量值能够较好的反映大脑皮层的特征并且其具有很高的遗传性。研究表明，两者的整体和区域测量值的变化与神经精神疾病和心理特征相关联。
但是，上述结论的得出绝大部分依赖于模式生物，科学家们对影响人类皮质大小和模式的遗传变异知之甚少，常见的遗传变异是通过何种方式影响人类大脑皮层的 SA 和 TH 的呢？
为了回答上述科学问题， 2020 年 3 月 20 号，来自南加州大学等全球 296 家单位的科学家在 Science 发表了题为《The genetic architecture of the human cerebral cortex》的研究性论文。

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图片来源：Science
该研究对来自 51,665 个人的脑磁共振成像数据进行了全基因组关联分析，研究人员分析了包括整个皮质以及 34 个已知功能脑区域在内的表面积（SA）和平均厚度（TH）的信息。该研究借助数量庞大的样本及高精确的计算统计，确定了与皮质表面积和厚度相关的基因组重要位点，使人们对人类大脑皮层的遗传结构有了更深入的了解，为将来机制的探索奠定了坚实的基础。
具体内容
首先，研究人员对来自 60 个队列研究的共计 51665 名志愿者的整个皮质以及 34 个已知功能脑区域（下图 A）在内的表面积（SA）和平均厚度（TH）进行了 MRI 扫描。
通过全基因组关联分析和多重统计学比较，共得出 70 类大脑皮层表型和 306 个具有统计学显著性的位点（P ≤ 5 × 10?8）， 199 个位点通过了多次统计学矫正检验（下图 B），其中 187 个与 SA 有关， 12 个与 TH 有关。

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图片来源：Science
接下来，研究人员经过计算发现，常见的遗传变异能够解释 SA 变异的 34% ， TH 变异的 26% ，这说明更多的遗传变异，包括罕见的变异，并未被鉴定。同时，他们观察到总 SA 和平均 TH 之间存在显著的负相关（下图 A），这表明遗传因素对 SA 和 TH 有着相反的作用。比如， SA 与 ICV (Intracranial Volume, 颅内体积) 呈现正相关，而 TH 却没有（下图 A）。
为了探究大脑皮层相关的遗传变异与特定组织类型、发育时期或细胞类型的基因调控是否相关，研究人员将这些变异与成年和胎儿的相关组织的基因调控进行关联分析，结果表明两者和脑组织及神经相关组织具有非常强的富集关系（下图 B）。