医脉通心内科频道|治疗慢性收缩性心力衰竭的新方法：哪些药物有希望？

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尽管在过去几十年中，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的预后得到改善，但很多患者使用现有的治疗方法仍然会进展为晚期心衰，因此需要新的治疗方法来改变这一现状。 EHJ发表的一篇综述讨论了HFrEF治疗的最新进展，并对未来方向进行了展望。作者认为， HFrEF治疗在未来拥有更大的希望。
在过去几十年中， HFrEF的药物治疗从利尿剂、地高辛等有限的几种药物发展到现在广泛的疾病缓解疗法（图1）。然而，大多数HFrEF患者仍有症状，只有少数患者射血分数可恢复正常，心衰只能达到临床缓解。

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图1 心力衰竭治疗方法的演变射血分数恢复的心衰患者仍然持续存在神经激素激活，有心衰住院风险，并且如果停止治疗心衰复发的风险非常高，大量的患者进展到D期，需要正性肌力药物或者更优的治疗。因此，我们仍然需要针对HFrEF的创新药物。

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图2 潜在的治疗新策略表1 HFrEF新药一览【医脉通心内科频道|治疗慢性收缩性心力衰竭的新方法：哪些药物有希望？｜EHJ综述】

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表2 HFrEF的新型干预和生物疗法

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01脑啡肽酶抑制
脑啡肽酶是一种中性肽链内切酶，非特异性分解血管活性物质，包括利钠肽、肾上腺髓质素、缓激肽及其他血管扩张剂。PARADIGM-HF试验研究了一种利钠肽抑制剂与血管紧张素受体抑制剂（ARB）的联合用药——沙库巴曲缬沙坦。沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比，心血管死亡率额外降低了20% ，全因死亡率降低16% ，心衰住院率降低21%并提高了生活质量。02靶向激发-收缩偶联的分子网
进展为心输出量降低的患者当下可供选择的治疗方式不多。如果口服血管扩张剂无获益且无法进行心脏替代治疗，姑息性血管收缩剂是唯一可行的选择。支持其安全性的证据有限，目前也没有出现有生存获益证据的强心药。03心肌肌球蛋白激活剂
Omecamtiv mecarbil是一种变构心肌肌球蛋白激活剂，不依赖于细胞内钙的浓度，能够增加与肌动蛋白相关的活跃肌球蛋白头部的数量和持续时间。从功能上来讲，它增加了收缩性射血的持续时间而不改变频率，因此它不会增加心肌耗氧量、心率或心律失常事件。起初的2期试验证实收缩射血时间延长，收缩末期与舒张期的每搏输出量及心率降低，这个结论在更大型的3期试验中被证实。04硝酰基
硝酰基是一种活性氮，使环磷酸腺苷（cAMP）引发心肌收缩与舒张反应。一项纳入31名HFrEF患者的试验证实了血液动力学方面的优势，另外一项心衰住院的2期试验正在进行中（NCT03016325）。05磷酸二酯酶抑制剂
磷酸二酯酶（PDEs）是一种能够分解环核苷酸的酶，包括第二信使cAMP和还磷酸鸟苷（cGMP）。HFrEF方面最著名的药物可能是PDE3抑制剂（如米力农）,能够增加cAMP水平并增强β-肾上腺素信号使收缩能力提升。一项关于口服米力农的随机试验结果显示患者死亡率升高28% 。

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图3 还磷酸二酯酶的GMP通路PDE5主要分解cGMP（图3）且在肺动脉高压患者中的使用已获批准。 PDE5抑制剂的小规模试验证明其能够改善HFrEF患者的血流动力学、运动容量和生活质量。目前仍没有3期试验验证。06靶向新型血管舒张途径分页标题
急性血管舒张治疗能有效影响HFrEF患者的心肌表现，利钠肽类似物奈西立肽和硫立肽在短期内对血压、缓解呼吸困难和急性N末端B型利钠肽原降低有良好的效果，但临床结果差强人意。serelaxin治疗180天后意外出现了死亡率降低。重组人弛缓素-2（同时具有血管扩张剂、直接心肌和肾脏保护作用）（RELAX-AHF）在一项纳入了6 500名患者的试验中没有得到重复结果，这表明小型试验得到的是一个偶然结果。近期一项开放标签非安慰剂对照试验（RELAX-AHF EU）也无法证明其在14天/住院时减少心衰事件的结论。以上试验表明，并非所有血管扩张剂都能改善HFrEF患者住院期间后的长期结局。07针对心衰的心肌能量和代谢
在正常情况下心脏靠游离脂肪酸（FFAs）提供70%的能量但当心衰进展时，更依靠葡萄糖来源，因为葡萄糖的能量效率更高。曲美他嗪等代谢调节药物能够部分抑制FFA氧化，从而将能量来源转向葡萄糖氧化，提高心肌工作效率，降低肪毒性（图4）。一项关于曲美他嗪在HFrEF的荟萃分析表明左心室重构、住院率和症状得到改善，但缺乏提供明确证据的HF试验。一项针对冠心病患者的大型研究正在进行中（CL306790-010）。

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图4 心衰患者的心脏供能来源

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图5 线粒体转运和氧化磷酸化醋酸拉米普肽能够稳定线粒体内膜上的心磷脂，在心衰患者中观察到心磷脂水平的降低，醋酸拉米普肽能够改善电子传输、ATP合成和活性氧水。机制试验证明在灌注4小时后左心室容量减少，仍需进一步研究。辅酶Q10是另一种线粒体活性药物，是一种有效的抗氧化剂，促进电子传输，氧化还原反应和ATP合成。心衰患者的辅酶Q10水平低，并与预后相关。一项试验表明其能够降低死亡率，减少症状与心衰住院率。仍需大型试验验证。雷诺嗪是一种局部脂肪氧化酶抑制剂，可通过酶调节作用降低心脏需氧量，改善氧供需间的不平衡，缓解局部心肌缺血的症状。在动物试验中已获得证实。尽管心梗后的患者BNP水平升高， MERLIN-TIMI试验中其仍能够减少不良反应。需要在HFrEF患者中进行人体试验。08影响葡萄糖代谢的药物
HFrEF患者的糖尿病前期和糖尿病发生率接近75% ，与不良预后相关的血糖异常发生率非常高。这种关系是双向的，不仅存在导致缺血性心肌病和糖尿病的重叠危险因素，且与HFrEF相关的神经激素作用会加重胰岛素抵抗导致糖尿。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂不仅能改善血管硬度、血压及性及代谢，还通过阻断近端肾小管对钠和葡萄糖的重吸收并诱导适度的利尿作用。几项大型糖尿病临床试验结果表明，恩格列净、坎格列净、达格列净都能够减少心衰住院率。除此之外，这些药物还拥有肾脏保护功能。最近的一些证据显示这些药物在HFrEF患者中效果最好， 2020 KDIGO指南已将其作为糖尿病合并慢性肾病的一线用药推荐。09针对心衰的炎症
炎症会使心衰进展，然而靶向炎症部位的药物均没有达到预期中的效果。心衰患者的肿瘤坏死因子（TNF）-α水平升高并引发心脏恶质病。但目前已知的TNF- α抑制剂结果都没有达到预期，且还有潜在的害处。心衰患者的尿酸水平升高，并起到促炎促进氧化应激的效果，但尿酸还原剂别嘌呤醇和羟嘌呤醇都没有改变HFrEF结局。即使在非心衰患者中表现出明显抗炎获益的他汀类药物，在HFrEF患者中进行的CORONA和GISSI-HF随机试验也均被证明无效。尽管不良肾上腺素能刺激会加重心衰，最近的研究提供了一种β压力负荷相关刺激和由此生成的白细胞介素（IL）-18引发的心脏炎症和细胞因子级联的机制联系。因此， IL-18抑制剂是潜在的有效药物，这些化合物正在进行早期研究（NCT03534297）。最近引入抗炎治疗的IL-1β 单克隆抗体——康纳单抗。在CANTOS试验中康纳单抗减少了心血管不良结局，这一结果在C反应蛋白水平显著升高的患者中更为明显。这项试验的二级分析研究证明康纳单抗能够独立降低心衰住院率和心衰相关死亡率，并且表现出运动容量改善的信号。10指导心律失常药物滴定降低射血分数的新策略分页标题
多年来，人们都对使用利钠肽指导药物滴定感兴趣。一项大型最终验证型随机试验GUIDE-IT近期发布的结果表明，相比于严谨的医师指导，生物标记物指导的滴定剂量没有优势。生物标记物的使用只使得成本增加。这项试验提供了强有力的证据，并不需要使用利钠肽水平指导心衰患者的滴定。TIM-HF2远程监测试验结果表明，在医生和护士每天24小时的密集远程监护下，全因死亡率降低、非计划住院天数减少。

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图6 HFrEF最有希望的新型治疗靶点在一项2期人体试验和一个动物模型研究中，腺苷酸环化酶6 （AC6）可将ATP转化为环腺苷酸（cAMP），腺病毒载体将AC6基因传递至人心肌细胞中治疗心衰。目前正计划开展一项3期试验（NCT03360448）。文献索引：Yogesh N V Reddy, et al. Novel approaches to the management of chronic systolic heart failure: future directions and unanswered questions. European Heart Journal, 2020; 41(18): 1764–1774.