新药|乙肝在研新药nivolumab，Ib期联药，1名表面抗原丢失细胞|检查点|

检查点抑制剂中，纳武单抗（nivolumab）的安全性、有效性及药代动力学和药效学特征已在CheckMate 040试验的1个亚组中，对早期应用索拉非尼的晚期肝癌患者中进行联合易普利单抗(Ipilimumab)用药，总体上，负责该研究的布鲁诺·桑格罗教授介绍了纳武单抗+易普利单抗的潜在针对晚期肝癌治疗价值。

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乙肝在研新药nivolumab ， Ib期联药， 1名表面抗原丢失
检查点抑制剂也属于免疫新疗法靶点进行开发， nivolumab注射液，也能够检索到在我国的药物临床试验登记与信息公示平台中，适应症包括晚期肝癌、膀胱癌、转移性癌肿瘤以及晚期非小细胞肺癌等（正在招募或尚未招募）。此外，小番健康详细介绍一下，关于nivolumab 。 PD1在乙肝病毒特异性T细胞上高度表达，因此，与慢性乙肝患者的功能失调的T细胞反应是相关的。
负责以检查点抑制剂开发药物的研究人员解释，针对PD-1可能有助于恢复T细胞功能障碍。在最近的一项Ib期试验中，研究了PD-1抑制剂nivolumab对24名核苷酸类似物（NA）应用并获得抑制的e抗原阴性患者（小三阳）的疗效。所有受试者接受0.1或0.3ng/kg一次，或2剂后者与治疗性乙肝疫苗GS4774在基线和4周后使用。

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结果表明，接受较高剂量的患者的乙肝表面抗原水平较基线显著降低，有1名接受联合用药的患者乙肝表面抗原丢失。本研究人员介绍，在临床研究下对这些化合物的进一步测试将表明它们是否可以被带入下一阶段临床研究。检查点抑制剂也属于新型免疫疗法，慢性乙肝病毒感染者CD8+T细胞除这种PD-1外，还存在其他共抑制分子，比如CTLA-4、CD244/2B4、Tim-3和LAG-3 。
其中，阻断前2项体外研究实现了免疫功能的恢复和外周血及肝内CD8+T细胞的增殖。此外，使用伊比利木单抗(Ipilimumab)阻断CTLA-4 ，可对晚期黑色素瘤患者的乙肝病情产生积极作用。 CTLA-4阻断剂，似乎作用于其他免疫细胞，如滤泡辅助性T细胞，其在乙肝小鼠模型中的活性得到增强。由此可见，免疫检查点抑制剂应用十分广泛，纳武单抗（nivolumab）不仅在抗肿瘤方面具有潜在价值，在慢性乙肝新药开发方向也具有潜力并在积极开展临床研究。
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免疫新疗法除检查点抑制剂外，还有一项靶点即干扰素基因刺激剂（STING）激动剂。作用机制方面，干扰素基因刺激因子（STING）是细胞内病原体DNA识别后参与信号转导的主要分子，如环GMP-AMP合成酶（cGAS）。研究人员使用合成激动剂激活cGAS-STING通路，已证明在持续感染乙肝病毒的小鼠模型中诱导产生IFN ，从而抑制乙肝病毒复制。这类先天性免疫激动剂可提供额外的免疫治疗。
此外，还介绍一下截至2020年10月1日，发表于临床医学杂志期刊上归纳的免疫新疗法开发乙肝新药试验进展情况，包含吉利德科学的3种在研药物。 Toll样受体激动剂和维甲酸诱导基因-1（RIG-I）激动剂等靶点近2年临床试验共有28项， I期13项， II期有14项，进入III期只有1项。吉利德科学的GS9688的第2期临床研究有2项，其中一项已完成，另一项预计将在明年初整体完成。

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小番健康结语：相比RNAi干扰、衣壳抑制剂、乙肝表面抗原抑制剂、核酸聚合物等在研新药，激活固有免疫反应分子，如Toll样受体、维甲酸诱导基因-1（RIG-1）和干扰素基因刺激物（STING）激动剂或检查点抑制剂，以及治疗性乙肝疫苗、载体疫苗等研发进展阻断更大，多数尚处于第1期临床研究，在激活免疫反应时，研究人员还要考虑今后这部分表面抗原丢失而cccDNA依然存在的情况下，如何避免因免疫抑制而重新被激活。