「mg」从 PK/PD 角度浅谈新冠肺炎患者治疗中奈诺沙星用药方案合理性( 二 ) 患者|用药|临

3. PK/PD
奈诺沙星 PK/PD 特点主要为浓度依赖性。目前已报道的奈诺沙星 PK/PD 研究均采用体外模型研究靶值或喹诺酮类药物靶值。体外 PK/PD 研究表明， PK/PD 指数 fAUC 0-24 h /MIC、fC max /MIC 和%fT>MIC 与奈诺沙星抗菌作用均有良好相关性 (f 为游离分数) ，使菌落计数降低至基线千分之一的靶值分别为 47.05 ， 5.07 和 54.3% [7]。其他喹诺酮类抗菌药物动物 PK/PD 研究多有报道，疗效相关 PK/PD 指数为 fAUC/MIC 和 fC max /MIC ，对肺炎链球菌达到抑菌作用的靶值为 fAUC 0-24 h /MIC = 25～50 ，对葡萄球菌和革兰阴性菌为 fAUC 0-24 h /MIC ≥ 80～125 及 fC max /MIC>10 [8]。
奈诺沙星 500 mg 和 750 mg 给药方案对肺炎链球菌 AUC 0-24 h /MIC 90 分别为 375 和 560 ， C max /MIC 90 为 38.5 和 57.5 ，均高于文献报道靶值；对金葡菌的 AUC 0-24 h /MIC 90 分别为 93.8 和 140 ， C max /MIC 90 为 9.6 和 14.4 ， 500 mg 给药后 PK/PD 指数与靶值相近， 750 mg 可达靶值以上。以 fAUC 0-24 h /MIC = 47.05 为靶值进行蒙特卡洛模拟，奈诺沙星 500 mg ，每日一次连续 10 天口服给药对肺炎链球菌和金葡菌累积响应百分率 (Cumulative fraction of response ， CFR) 分别为 98% 和 95% ，提高剂量至 750 mg 后均可达 99% 以上；对于 MIC ≤ 0.5 mg/L 的菌株， 500 mg 连续给药达标概率 (Probability of target attainment ， PTA) 可达 98% 以上， 750 mg 接近 100% (图 1) 。对于 MIC ≤ 1 mg/L 的菌株， 500 mg 连续给药 PTA 仅为 20% ， 750 mg 为 80% (图 1) 。文献报道，喹诺酮类抗菌药对金葡菌靶值通常高于 47.05 ，因此，对于 MIC 为 1 mg/L 的金葡菌感染，实际 PTA 低于 80% [9]。

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图 1：奈诺沙星对肺炎链球菌（左图）和金黄色葡萄球菌（右图）的 MIC 分布及其 fAUC 0-24 /MIC 达标概率 (PTA) 曲线 [实线和虚线分别代表靶值取 35(菌落计数降至基线 10%) 和 47(菌落计数降至基线 1‰), 柱状图表示 MIC 分布频率，水平虚线表示 90% 达标概率)
PK/PD 分析结果显示，奈诺沙星 500 mg 和 750 mg 连续给药治疗肺炎链球菌和金葡菌感染 CAP 预期可获得良好临床和微生物疗效。与 500 mg 相比， 750 mg 给药提高达标概率，对于 MIC 较高的菌株 (如 1 mg/L) 引起的感染仍可获得较好治疗效果。
4. 安全性
一项 II 期临床研究中，奈诺沙星 500 mg 和 750 mg 给药组发生的与试验药物有关的不良事件 (adverse event, AE) 均为轻度或中度，包括食欲缺乏、恶心、呕吐、胃部不适等，患者可耐受。三个给药组 (奈诺沙星 500 mg、奈诺沙星 750 mg 和左氧氟沙星 500 mg) 药物相关不良事件发生率分别为 30.6%, 35.6% 和 25.0% ，差异无统计学意义 (P>0.05) [6]。奈诺沙星全面 QT 临床研究显示，单剂口服奈诺沙星 500 mg 和 750 mg、莫西沙星 400 mg 后经基线和安慰剂校正的 QTc 间期（ΔΔQTc）改变分别为 8.1ms、10.4ms 和 13.6ms ，提示奈诺沙星 500 mg 无 QTc 间期延长风险， 750 mg 有潜在延长风险 (通常认为 5～10ms 之间无风险， 10～15 mg 之间有潜在风险)[10]。考虑到 II 期临床试验中 500 mg 组不良反应发生率略低于 750 mg 组及 500 mg 无 QTc 间期延长风险，采用 500 mg 作为 III 期临床试验剂量。 III 期临床试验研究中， 500 mg 组药物相关 AE 发生率为 19.4%[11]。表 3 对两项 II 期和一项 III 期口服奈诺沙星临床试验中药物相关 AE 进行总结，其中最常报告的包括中性粒细胞减少、恶心、丙氨酸转氨酶升高和白细胞减少等[12]。
表 3：口服奈诺沙星药物相关不良事件（≥ 1%）