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1822年7月26日，玻利瓦尔与南美洲南部的解放者、担任秘鲁护国公的何塞·弗朗西斯科·德·圣马丁·马托拉斯（1778-1850）在瓜亚基尔会晤。然而这场南北双雄的会晤最终黯淡收场，二人几乎没能实现任何具有实质性的认同，仅仅在之后由玻利瓦尔领导南方军队继续抗争。这次会晤之后，圣马丁更是直接辞去了一切职务，远走欧洲，留下无尽的谜团到了这里，玻利瓦尔的毕生夙愿应该算是实现了——才怪。作为魔幻现实主义的发源地，拉丁美洲自然不会让玻利瓦尔这样的理想主义者如愿以偿。起初，国民议会规定大哥伦比亚由昆迪纳马卡、委内瑞拉和圭多三部分组成，各自的首领均出任大哥伦比亚共和国的副总统；但实际上由于各种现实因素的影响，实际上共和国的正副总统只有玻利瓦尔及其副手弗朗西斯科·德保拉·桑坦德尔二人；而由于玻利瓦尔自身羡慕西式自由民主独立，却又顽固地坚信西班牙殖民过的美洲是“无知、暴政和邪恶的三重轭”、认为“（社会）应当掌握在有力的手中”这样的矛盾性，导致共和国名义上是“民主共和”，实际上却带有极为浓厚的中央集权专权气息；此外，构成共和国的三大部分彼此矛盾不断——尤其是委内瑞拉，这部分长期被西班牙所殖民，深受自由主义的影响，因而对共和国的中央集权制十分排斥；包括玻利瓦尔昔日的同僚、亚诺斯牧民军的统帅、委内瑞拉地方领导人何塞·安东尼奥·派斯·埃雷拉，也开始公开反对主张中央集权的共和国宪法。

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何塞·安东尼奥·派斯·埃雷拉（José Antonio Páez Herrera，1790-1873），玻利瓦尔的同志，但在后来领导委内瑞拉分裂了大哥伦比亚共和国。派斯的独大是拉丁美洲近代历史上非常典型的现象，具体会在下文进行阐述到1826年的时候，委内瑞拉已经濒临退出大哥伦比亚共和国的边缘，更是在派斯将军的率领下爆发了反对政府的动乱。虽然玻利瓦尔在其后与委内瑞拉独立派达成了妥协，但人们都很清楚一时的妥协根本解决不了任何问题；而且玻利瓦尔与派斯达成了一致，却又和自己的副手桑坦德尔彻底决裂。1828年，矛盾进一步激化，在重新制宪的奥卡尼亚国民大会上，议员分化为支持中央集权制的玻利瓦尔派和支持联邦制的桑坦德尔派，最终双方不欢而散。这次失败的制宪会议刺激了玻利瓦尔，导致他于8月27日颁布了一部独裁组织法，宣布废除副总统、自己担任独裁者——这件事最终导致了当年9月份发生的刺杀玻利瓦尔未遂的“九月密谋”，以及联邦派之后的叛乱。其后在与秘鲁的战争、派斯于1829年背信弃义分裂大哥伦比亚等一系列阴谋与背叛的袭击下，心力交瘁的玻利瓦尔痛苦地发出了“美洲没有信义”的感叹，于1830年心如死灰地辞去大哥伦比亚总统一职。同年，大哥伦比亚共和国正式解散，心灰意冷的玻利瓦尔意欲远走欧洲，却最终于当年的12月17日因肺结核而在一个小种植园里去世，享年47岁。第二年（1831），哥伦比亚及巴拿马地区改名新格拉纳达共和国，彻底抹去了玻利瓦尔曾经畅想过的理想国家的最后一点痕迹。

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