骨质疏松症的新型疗法——合成代谢药物( 五 ) 本文重点?骨吸收抑制药物如双膦酸盐

目前合成代谢药物的临床应用？
2019年，内分泌学会等组织根据大规模临床试验证据更新了骨质疏松症防治指南。由于诸多试验证明骨吸收抑制药物的有效性，双膦酸盐和地诺单抗仍被认为是治疗骨质疏松的一线疗法[29] 。然而，一项对绝经后患有“严重”骨质疏松的女性（T值＜-2.5并两个或多个椎骨骨折）患者的重新评估发现，合成代谢药物将是这类患者的最佳治疗方法。根据时间-事件分析结果，内分泌学会建议这类患者可进行合成代谢治疗以迅速提高骨密度，同时可以相对快速地降低骨折风险（6个月内）。虽然合成代谢疗法的注册试验表明，与骨吸收抑制疗法相比疗效更好，但该疗法的使用仍然受到高成本、常规注射需要以及潜在的有害影响（尤其是罗莫珠单抗的罕见脱靶效应）的阻碍。
在停用合成代谢药物以及骨吸收抑制药物治疗后，骨密度增加后的持续时间缩短或骨密度开始减少，提示当前的治疗方法对优化长期治疗策略的必要性。动物试验及临床罗莫珠单抗试验已证实用PTH1R靶向药物治疗可在早期增加骨量，但随后出现骨量的逐渐减少。这些发现促使人们进行新的尝试来优化治疗策略，包括采用骨吸收抑制和合成代谢疗法的联合治疗或序贯治疗。然而，目前还没有大规模的联合治疗降低骨折风险的试验。同样，骨质疏松症治疗的骨折疗效的有效性对比试验也相对较少。
临床有效性还包括安全性的考虑，在这方面，必须继续从上市后的数据中考虑罗莫珠单抗的使用。例如，在ARCH试验中，罗莫珠单抗较阿仑膦酸盐（alendronate）发生更为严重的心血管不良事件。尽管主要心血管不良事件的绝对数量很低（~2%），但由于参与人数众多，罗莫珠单抗和安慰剂组间的差异具有统计学意义。重要的是，这些结果与罗莫珠单抗的早期试验相似。
在权衡治疗方案时，正在治疗的疾病的直接风险也至关重要。脆性骨折后第一年发生继发性骨折的风险非常高。因此，新的椎体骨折或髋骨骨折的出现提示需要迅速开始治疗，并制定长期治疗计划以维持骨质量。若成本允许，合成代谢药物可以为临床医生提供即时选择。在选择使用合成代谢药物或骨吸收抑制药物时，需考虑到每种药物的成本和潜在的副作用以及患者自身的选择，如在《内分泌学会指南》中，对患者价值观、偏好及疗效的荟萃分析得出结论：疗效是第一指导原则，其次是药物不良事件，最后则是成本问题。
讨论
值得注意的是，对合成代谢药物的发展和进入临床领域的期望值比任何骨吸收抑制药物都要高。然而，如特立帕肽和阿巴洛肽的合成代谢作用，通过成骨细胞或骨细胞启动PTH1R激活的重塑级联反应，不可避免地也会导致骨吸收增加。虽然吸收是启动重塑的关键步骤，但持续刺激吸收会限制“形成窗口”的范围，因此骨密度会增加。进一步了解合成代谢药物对骨重塑单元中每种细胞类型的直接作用，进而了解其对独立或耦合的吸收和形成过程的影响，可以为治疗和给药策略提供关键见解，从而最大程度地发挥合成代谢作用。
虽然合成代谢药物的临床疗效已经得到证实，而且罗莫珠单抗的商业应用被许多人誉为未来的新疗法，但这种疗法的真正疗效尚需时日才能最终确定。在持续评估其安全性和有效性的同时，进一步阐明骨骼中驱动这些药物合成代谢作用的基本机制对于优化长期治疗策略以改善患者预后至关重要。
参考文献：
[1]Estell, E.G., Rosen, C.J. Emerging insights into the comparative effectiveness of anabolic therapies for osteoporosis. Nat Rev Endocrinol (2020).
[2]Boskey, A. L.--tt-darkmode-color: #7B7F83;">[3]Filleul, O., Crompot, E.--tt-darkmode-color: #7B7F83;">[4]Zanchetta, M. B. et al. Significant bone loss after stopping long-term denosumab treatment: a post FREEDOM study. Osteoporos. Int. 29, 41–47 (2018)