骨质疏松症的新型疗法——合成代谢药物( 四 ) 本文重点?骨吸收抑制药物如双膦酸盐

ARCH临床试验比较了罗莫珠单抗治疗1年后与骨吸收抑制药物阿仑膦酸盐（alendronate）。该试验证明了罗莫珠单抗的优势，椎体骨折、临床骨折、非椎体骨折和髋部骨折的风险分别降低了48%、27%、19%和38% 。虽然非典型股骨骨折和颌骨骨坏死的病例在两组之间并不常见，但频繁观察到使用罗莫珠单抗后严重心血管事件。一项规模较小的临床试验进一步证明了罗莫珠单抗对男性骨质疏松症的疗效。这项研究表明，与安慰剂相比，罗莫珠单抗增加了脊柱和髋部BMD ，但也出现了罕见不良事件，即严重心血管事件，尽管发生率相对较少，但这两个试验中主要不良心血管事件的风险增加，导致FDA发出警告，绝经后患有心血管疾病的女性应慎用罗莫珠单抗[21] 。
虽然临床上已经确定了罗莫珠单抗的合成代谢潜力，但动物和人类研究的证据表明，抗硬化蛋白药物治疗的初始合成代谢作用可能很短暂。研究发现硬化蛋白抗体治疗具有急性信号反应，即成骨标志物表达短暂增加。罗莫珠单抗的临床注册试验也表明，经治疗后，骨形成标记物P1NP可短暂性增加[22] 。 2019年对FRAME试验中的一组患者进行的组织形态计量学和断层扫描分析显示，治疗后2个月，骨形成出现短暂性的增加，持续骨吸收抑制仅维持12个月[23] 。这些变化可能反映了一段时期皮质表面的骨模型化，而这与骨吸收增加或联合重塑无关。然而， WNT拮抗剂（如DKK1164或硬化蛋白本身）的细胞产量也可能随之减少，从而影响吸收，最终限制抗硬化剂策略的临床实用性。这一现象强调了进一步阐明骨生态位中关键信号通路的生物学机制的必要性，以便为评估新的治疗方法的成功提供背景。
三、联合治疗策略
虽然一些临床数据表明，合成代谢药物可以促进骨形成并持续长达12个月，但随后对BMD的影响逐渐减弱。对于甲状旁腺激素类似物疗法，出现这种作用可能是由于甲状旁腺激素激动剂治疗期间伴随的骨吸收增加，并且发生在RANKL激活之后。甲状旁腺激素敏感性降低也可能是可以解释甲状旁腺激素激动剂的长期疗效问题的另一个原因[24] 。对于罗莫珠单抗，生化标记骨形成增加的作用仅限于治疗前3-6个月。为了解决这一局限性并提高对骨密度和骨折的影响，罗莫珠单抗的临床试验采用了骨吸收抑制药物的其他后续治疗。
在实践中，合成代谢疗法通常被用作既往接受过双膦酸盐治疗的患者的二线用药。这一系列的治疗方法用于特立帕肽，即与骨吸收抑制药物同时使用或在停用骨吸收抑制药物后使用；然而，这样的治疗策略似乎在骨密度增加方面几乎没有额外的益处，并且实际上可能会减弱合成代谢剂的作用[25] 。在从口服双膦酸盐过渡到罗莫珠单抗治疗的患者中，也观察到类似的问题。研究表明，在经骨吸收抑制药物治疗时联合合成代谢疗法，而不是直接转换治疗，可以通过避免皮质骨密度的短暂下降而产生更好的疗效[26] 。另一方面，进一步的研究表明，同时使用合成代谢和骨吸收抑制药物的结果较为复杂。 Black等人的研究表明，尽管特立帕肽联合唑来膦酸钠(zoledronate)比起单药治疗可使BMD适度增加[27] ，但未能证明合成代谢药物联合骨吸收抑制药物对骨骼具有额外的有益作用。实际上，当阿仑膦酸钠与甲状旁腺素（PTH）合用时，骨密度的增加似乎出现减缓。
研究提示治疗顺序的重要性，并指出在已经服用强效双膦酸盐的患者中，改用特立帕肽会导致髋骨以下BMD短暂性下降至基线以下长达12-24个月[28] 。虽然在骨吸收抑制药物治疗过程中联合合成代谢药物比直接转换为合成代谢药物产生更好的效果，但最佳的治疗策略可能在于改变治疗模式，将合成代谢剂作为一线治疗，然后再使用骨吸收抑制药物。研究表明，序贯治疗的骨密度增加比单独使用合成代谢或骨吸收抑制药物更大。值得注意的是，这些研究受到了以骨密度和骨强度间接测量作为终点的限制，以及它们不能有效降低骨折风险的事实。此外，合成代谢疗法和骨吸收抑制疗法联合应用的效果评估仍在进行中。