骨质疏松症的新型疗法——合成代谢药物( 二 ) 本文重点?骨吸收抑制药物如双膦酸盐

虽然长期使用这些药物已经证明在增加骨密度和降低骨折风险方面有效，但它也与不典型股骨骨折和其他骨骼的不良影响（如颌骨坏死）相关[3] 。虽然这些不良事件的相对风险在双膦酸盐类药物之间有所不同，但通常远低于1% ，但因其对骨骼的负面影响现已暂停临床应用。由于担心该药对骨骼产生不良影响，目前开始接受抗骨质疏松治疗的人数明显减少，并且长期接受治疗的人数也随之减少。
骨吸收抑制药物单克隆抗体地诺单抗（denosumab）在减少脊柱和非椎体骨折方面有显著疗效，其作用与双膦酸盐不同，通过与细胞因子RANKL（破骨细胞生成的关键因子）的竞争性结合抑制破骨细胞的分化，从而抑制骨吸收。然而，停用地诺单抗会导致反弹性骨吸收增加和骨快速流失，同时增加椎体骨折的风险[4] 。在一项针对地诺单抗的FREEDOM临床试验分析中发现，在停用地诺单抗后，治疗组患者脊椎骨折率的增加与未经治疗组一致[5] 。考虑到这些局限性，以及在过去10年里尚无新的骨吸收抑制药物的批准，目前迫切需要新的治疗策略来治疗骨质疏松症。
可连续刺激成骨细胞和骨细胞，形成几乎没有吸收变化的新骨，从而增加BMD使骨骼更强健的原则一直是推动骨质疏松合成代谢疗法药物发现的基本前提。在切除卵巢的啮齿动物和大型哺乳动物中进行的临床前研究支持了这一基本概念，并推动了合成代谢药物II期和III期临床试验的重大投资。
2002年，人甲状旁腺激素（PTH）的重组形式特立帕肽（teriparatide）成为首个获得监管机构批准的合成代谢制剂[6] 。尽管特立帕肽的初始III期临床试验规模相对较小，并且由于大鼠骨肉瘤的毒理学发现而停止了早期治疗[7] ，但其疗效和安全性促使了对这种合成代谢药物的进一步临床研究和新制剂的研发。 15年后，第二种合成代谢药物阿巴洛肽(Abaloparatide) ，一种PTH相关蛋白类似物（PTHrP）在美国和加拿大获批。罗莫珠单抗（Romosozumab）是一种重组抗硬化蛋白抗体，于2019年在美国和加拿大获得批准。与骨吸收抑制药物相比，合成代谢疗法可以通过不同但相互关联的信号通路增加皮质和小梁表面的新骨形成，从而增加骨密度并降低骨折风险。合成代谢疗法基本上依赖于分子靶向的两个关键信号通路，这些信号通路可调节骨骼和骨髓中多种细胞的功能。
这类药物以确切的疗效和相对良好的安全性提高了人们对这类药物作为晚期骨质疏松患者（BMD-T值＜-2.5并骨折）一线治疗的期望。
临床应用和有效性
一、PTH信号药物
1）特立帕肽
特立帕肽（也称PTH 1-34）是含有天然激素前34个氨基酸的PTH合成片段，研究发现可通过PTH1R发挥作用来促进骨形成。一种PTH类似物PTH 1-84具有类似的特性，但生产成本较高，半衰期更长[8] 。临床前的工作涉及动物研究的疗效和毒性，特别是长期治疗评估骨肉瘤的风险。与安慰剂或骨吸收抑制药物双膦酸盐治疗相比，间歇性给药（即每日皮下注射）甲状旁腺激素类似物可使脊柱和髋部BMD增幅最大。
在III期试验中，与安慰剂相比，在平均21个月的疗程中，每日皮下注射20μg特立帕肽，椎体骨折的相对风险降低65% ，非椎体骨折的风险降低50%以上。研究还发现，腰椎的BMD相对于基线升高了9％，股骨颈的BMD升高了3％[9] 。 40μg与20μg的特立帕肽相比， BMD增加量更大，骨折频次更低，但耐受性较差，一些不良反应的发生率更高，包括高钙血症、头晕和恶心感。
总之， 20μg的特立帕肽被批准用于绝经后骨质疏松症的治疗，但因动物数据结果，即长期治疗可能导致骨肉瘤，所以治疗持续时间应在18-24个月内。间歇性服用特立帕肽也被证明对男性骨质疏松症患者有效，并且其BMD增加与绝经后女性相同[10] 。同时，改善骨密度效果呈剂量依赖性增加。在TOP试验中，与安慰剂相比，间歇性服用PTH 1–84在18个月内使脊柱骨折的发生率降低60％以上，并且与安慰剂相比，脊柱BMD增加了6.8％[11] 。 PTH 1–84的非脊柱骨折风险与安慰剂相比无明显统计学差异。 PTH 1–84在欧洲获得批准，但未能在美国获得批准，并且随后被退出市场，所以目前仅作为甲状旁腺功能减退的治疗替代方式再次使用。重要的是，临床前动物毒理学研究不断证明特立帕肽治疗的良好安全性，并且无骨肉瘤的副作用。