骨质疏松症的新型疗法——合成代谢药物( 三 ) 本文重点?骨吸收抑制药物如双膦酸盐

一项广泛的上市后监测研究表明，接受特立帕肽治疗的患者的骨肉瘤患病率在1,000,000例中不足1例[12] 。
2）阿巴洛肽
研究证明，对健康志愿者短期静脉输注PTHrP 1–36可以诱导骨形成抑制，以及1,25二羟基维生素D和血清IGF1的上调。研究进一步证明， PTHrP反映了无论以连续还是间歇的方式给药时PTH在体内的作用[13] 。阿巴洛肽是PTHrP的合成肽类似物，旨在利用PTH同样的骨骼合成代谢作用，但起效时间稍短，作用持续时间较长。早期的II期研究显示，阿巴洛肽对BMD的影响与特立帕肽相似，但股骨BMD显著增加。 ACTIVEIII期临床试验比较了阿巴洛肽，安慰剂和特立帕肽（开放标签），在这项设计中，主要骨质疏松性骨折、非椎体骨折和临床骨折的Kaplan-Meier曲线显示，两者之间存在早期分离。与安慰剂相比，阿巴洛肽治疗使脊柱和股骨BMD显著增加，并降低了其他椎体和非椎体骨折的风险。在此研究的第二个终点结局，与特立帕肽相比，阿巴洛肽可减少骨质疏松性骨折，但在所有临床或非椎体骨折中均未观察到统计学上的显著差异[14] 。
对阿巴洛肽试验的前瞻性反应分析结果证明其显著疗效，与安慰剂或特立帕肽治疗的患者相比，在6个月、12个月和18个月时，所有受试部位（脊柱、股骨颈和髋部）的骨密度增加>3%和>6%的患者明显增多（P<0.001）[15] 。 ACTIVE试验进一步表明，与特立帕肽相比，阿巴洛肽疗效更佳，预防单椎体或非椎体、临床或重大骨质疏松性骨折所需治疗的剂量较低。然而，对于这些作用是因骨吸收增加较少还是由于合成代谢作用更大尚存争议。
ACTIVE试验的骨转换标志物数据确切表明，与特立帕肽相比，阿巴洛肽促进骨形成增加，降低骨吸收，同时，在整个研究过程中，合成代谢标记物P1NP水平持续升高而吸收标记物CTX水平较低。此外，在钙排泄量保持不变的情况下，与特立帕肽相比，高钙血症发生率较低（3.4%对6.4%），这可能提示骨基质中钙的合成代谢增加了。
在骨吸收方面，一项关于在卵巢切除的食蟹猴中进行的阿巴洛肽治疗的研究表明，每日进行阿巴洛肽治疗可增加骨形成，而不会增加骨吸收标记物。然而，基于PTH1R激活的生理学（即重塑增加），以及解偶联指数（即骨转换生化标志物测量的形成和吸收之间的平衡）缺乏差异，所以对于两种甲状旁腺激素类似物而言，似乎不太可能在刺激性吸收方面存在任何可测量的临床差异[16] 。
二、WNT信号传导剂-罗莫珠单抗（romosozumab）
2019年4月，罗莫珠单抗（每月210mg ，疗程12个月）在美国、韩国、日本和澳大利亚获准用于治疗严重骨质疏松症（定义为多发性脊柱骨折， BMD T值＜-2.5）。在两项大型III期临床试验中显示了罗莫珠单抗的合成代谢特性，即脊柱BMD增加10–15％，髋部BMD增加5–8％，并且合成代谢作用降低了椎体骨折的风险[17] 。
在绝经后妇女的初始FRAME试验中，与安慰剂相比，每月注射罗莫珠单抗长达1年可将椎体骨折的风险降低73％。非椎骨的次要终点和临床骨折风险也降低了。接受罗莫珠单抗和安慰剂治疗后，使用骨吸收抑制药物地诺单抗治疗12个月，以维持骨合成代谢的增加。从治疗开始的24个月，与安慰剂和地诺单抗比较，罗莫珠单抗和地诺单抗治疗使椎骨骨折的风险降低75％，不良事件少见，包括通常与其他骨质疏松疗法相关的不良事件如非典型股骨骨折[18] 。
在一项FRAME试验的扩展研究中，进行了为期12个月的罗莫珠单抗治疗，随后又进行了24个月的骨吸收抑制药物地诺单抗治疗，结果表明罗莫珠单抗的相对骨折风险显著降低，脊柱和髋骨骨密度的增加，并且疗程可随试验开始维持36个月。对患有骨质疏松症的女性进行的其他试验表明，与特立帕肽相比，罗莫珠单抗使脊椎骨密度增加更高，并使髋关节力量提高。然而，应该指出的是，与先前FRAME的扩展研究一样，由于研究终点结局对BMD和骨强度的局限性，在证明罗莫珠单抗在临床相关结局（如骨折风险和骨折发生率）的疗效方面需要更多的研究支持[19-20] 。