生物物理所提出靶向内质网蛋白质氧化折叠通路治疗宫颈癌新策略( 二 )
该研究首先通过检测临床样本及组织芯片中Ero1α的蛋白表达 ， 发现Ero1α在宫颈癌中明显上调 ， 其表达量与宫颈癌的恶性程度呈正相关 ， 与病人预后呈负相关 。 在宫颈癌细胞系HeLa中将ERO1A基因敲除后 ， 癌细胞的生长速度明显减慢 ， 迁移和侵袭能力下降 ， 在小鼠皮下成瘤的能力也明显减弱 ， 这一现象可通过H2O2-相关的上皮间充质转化(EMT)机制实现 。 随后 ， 通过定点突变、活力测定以及蛋白互作等实验 ， 研究者发现Ero1α与其下游的搭档蛋白PDI相互作用的关键位点为Ero1α的101位缬氨酸残基(Val101) ， 该位点特异地识别PDI的催化结构域 。 突变该位点之后 ， Ero1α-PDI相互作用被破坏、两者复合物减少、Ero1α的氧化酶活力下降 。 表达Ero1αVal101突变体的HeLa细胞也呈现生长减缓、迁移和侵袭能力下降以及小鼠皮下成瘤能力降低的表型 。
该研究首次将蛋白质氧化折叠与宫颈癌联系起来 ， 并揭示了其分子机制 。 鉴于Ero1α和PDI在许多癌症中均高表达 ， 该工作从概念上证明开发靶向Ero1α-PDI互作界面的药物有望作为抑制肿瘤生长和癌症发生的新策略 。