医学界肿瘤频道|ASCO中国之声 | 原发灶不明纵膈肿瘤怎么治？精准的靶向治疗开拓新手段！

这项研究为预后不佳的原发灶不明肿瘤带来新治疗思路。
2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将到来，在这项全球最大型的肿瘤盛会上将公布众多重磅的研究结果。其中就有不少亮眼的国内研究入选将在大会上进行报道。中南大学湘雅二医院肿瘤中心肿瘤研究室主任胡春宏教授和中南大学湘雅二医院肿瘤中心吴芳副主任医师的一项“EML4-ALK阳性纵隔原发灶不明肿瘤对ALK抑制剂不同疗效的研究”（摘要号104 ，详见文末附录）入选临床科学专题论坛（Special Clinical Science Symposium），将在ASCO大会上针对属于临床难治的原发灶不明肿瘤（Cancer of Unknown Primary ， CUP）使用ALK靶向治疗的研究进行报道，为预后不佳的CUP患者带来新治疗思路。对此， “医学界”有幸邀请到该研究的口头报告者吴芳副主任医师，对其进行全面解读。

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医学界：您将在今年ASCO的临床科学专题论坛（Special Clinical Science Symposium）上进行专题报告，关于EML4-ALK阳性原发灶不明纵隔肿瘤对ALK抑制剂不同疗效的研究。在此，能否请您简单介绍一下该研究的试验背景、过程和试验结果？该研究结果会对临床实践带来哪些启示？吴芳副教授：关于EML4-ALK阳性的专题，很多研究者都会在大会上进行报道。我们今年将聚焦于ALK阳性CUP 。 CUP ， Cancer of Unknown Primary ，是指起源不明的肿瘤，属于难治的肿瘤类型。由于我们无法从严密检查包括PET-CT、CT、胃镜、肠镜等去发现它的原发灶，导致无法给予针对原发肿瘤的特异性治疗方案。目前临床主要治疗方案以经验性的含铂化疗，疗效并不理想，中位OS（总生存期）在6-8个月左右，因此是个亟待解决的难题。近些年，随着精准治疗的推进，我们会对越来越多的肿瘤进行基因检测，去发现一些精准的靶点。我们这项研究就是基于在CUP患者中发现了ALK阳性人群，从中筛选出一线使用ALK抑制剂的病例进行分析。我们发现ALK阳性的原发灶不明肿瘤患者使用ALK抑制剂治疗也有非常好的疗效。我们的两例患者是从院内ALK阳性的数据库中筛选出来，均为来源于纵膈的CUP患者，在给予一线ALK抑制剂治疗后都有一定的疗效，分别达到了PR（部分缓解）和SD（疾病稳定）。我们也挖掘了既往报道过的ALK阳性CUP患者，共有6例，其中3例使用了ALK抑制剂治疗，结果都达到了PR 。这3例患者的ALK抑制剂治疗都是用在后线，并且也未使用二代ALK-TKI（如阿来替尼）。相较之下，我们的研究是首次报道了ALK阳性CUP患者一线使用ALK抑制剂的疗效，并且也是首次将阿来替尼用于这类患者的一线治疗。研究中，我们也尝试分析了ALK阳性CUP患者对ALK抑制剂疗效差异是否能用分子biomarker（生物标志物）来进行预测。我们发现，有并存突变的患者，如TP53共突变、TERT扩增、PD-L1表达等因素的存在都可能会影响ALK抑制剂一线治疗CUP患者的疗效。医学界：ALK是肿瘤治疗的重要靶点，特别是在NSCLC中还有“钻石突变”之称。请问吴老师，目前ALK靶向治疗和药物选择情况如何？整体疗效怎么样？吴芳副教授：目前ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的研究较多。在NSCLC中有约5%的患者存在ALK阳性，其中EML4为最常见类型。在靶向药未出现之前，这类患者用化疗的预后并不好，在ALK抑制剂诞生后ALK融合/重排才一跃成为“钻石突变” ，成为生存期较好的一类患者。国内外已经获批的ALK抑制剂不一致，中国上市的ALK-TKI有一代的克唑替尼，上市已有七年多，以及二代TKI阿来替尼、塞瑞替尼，其中塞瑞替尼获批的是用于克唑替尼耐药后治疗，而阿来替尼一线、二线使用都已获批。因此， NMPA（国家药品监督管理局）获批的一线药物有阿来替尼、克唑替尼。从已有的ALEX和ALESIA研究中告诉我们，与克唑替尼相比，阿来替尼一线治疗有着更长的疾病稳定时间，即PFS（无进展生存期），达到了将近3年。不过，一代TKI克唑替尼的临床使用时间较长，已经有数项研究显示继该药上市后不少患者的OS达到了5年。因此，我认为无论是将克唑替尼或阿来替尼作为一线治疗选择，都是可行的，克唑替尼一线治疗的长期生存证据更多一些，我们也期待在二代TKI阿来替尼作为一线使用在数据逐渐成熟及使用人群更多之后让我们看到更长的生存时间。医学界：请问研究中对于ALK的检测方式是什么？目前临床上用哪种方式检测ALK融合/重排比较好？吴芳副教授：其实对于ALK融合的标准检测方法并非NGS（二代测序），但由于我们研究中的两例CUP患者在确诊时并非肺癌，只是单纯的腺癌，因此当时病理科未进行ALK Ventana方法的检测。在后期发现患者没有较好的治疗方法下，便用NGS大panel的方法来判断肿瘤是否起源于肺部，同时寻找精准的靶点。因此该研究中使用的是组织和血液NGS检测，加上22C3免疫组化PD-L1检测。对于ALK融合临床的标准检测，使用更普遍的是免疫组化（IHC），在病理科也常规开展。另外，像FISH检测也是比较准确的。对于NGS ，有研究认为它的准确性与Ventana类似。在我们研究的两例患者中，只有组织NGS检测发现了ALK融合，而血液NGS检测结果为阴性，因此我认为ALK融合检测还是要基于组织检测结果为准。回顾另6例既往报道的ALK阳性CUP患者，同样发现并没有一例是通过液体活检发现的ALK阳性（都是组织检测发现）。在今年的ASCO大会上，国外专家也将在临床论坛环节呈现关于CUP液体活检的研究结果（摘要号105）。他们团队认为组织和液体活检都可以检测出许多基因突变，但是在该研究中我们发现虽然cfDNA检测发现了许多驱动基因，却无ALK融合阳性的存在。因此，我认为从目前已有证据及我们的研究来看，对于EML4-ALK的检测还是以组织检测为主，可以使用FISH、免疫组化，或NGS方式，但是并不建议只使用单一的血液检测。未来，随着液体活检的敏感性、特异性的提高，我们或许也可以用血检去进行基因监测以及耐药方面的探索。医学界：对于像研究中这样原发灶不明的晚期肿瘤，目前的临床治疗和难题有哪些？今后有哪些发展方向或突破口？吴芳副教授：对于CUP来说，我们并不知道它起源在哪，因此目前只能进行经验性的化疗，疗效并不好。目前的研究方向主要集中于两方面。①我们如何去精准地找到它的起源，即所谓的TOO（Tissue of Origin），然后再根据肿瘤的原发部位进行针对性的治疗策略。比如源发部位为肺、肠或乳腺，就可以给予相应的标准治疗方案。②其次，我们不管肿瘤的起源部位，而是去寻找它的驱动基因以及PD-L1表达等标志物，给以相应的靶向或免疫治疗。这种方法就是我们临床试验设计常用的“篮子研究” ，即针对具有相同特征的不同来源肿瘤，进行相应特征的精准治疗方法。我认为目前能看到阳性结果的研究可能方法二更多一些。有一项较大型的II期CUPISCO研究，用的就是“伞状”设计，纳入的CUP进行了大panel的NGS检测和PD-L1检测，若出现A基因突变则用A基因对应方法治疗， B基因突变则用B方法治疗，研究中就有ALK阳性的队列是使用阿来替尼治疗。不过该研究目前还在入组阶段，可能需要几年之后才能看到结果，现在只能以小样本的回顾性研究给这类患者带来治疗依据。医学界：在您看来， ALK靶点在晚期肿瘤诊疗中还有怎样的发展前景？吴芳副教授： ALK阳性被称为“钻石突变” ，不仅局限于NSCLC ，它在CUP患者治疗中也有非常好的疗效，我们研究也展现了ALK-TKI一线治疗的效果。未来， ALK靶点的前景是非常广阔的。除了在肺癌，其他不同瘤种的ALK阳性发现也是我们今后的关注方向，希望能将不同肿瘤的ALK阳性患者都归类于统一“篮子” ，进行靶向精准治疗，以期达到更好的疗效。未来，我们或许会有“ALK阳性肿瘤”的常用定义来指导后续治疗，而非局限于“ALK阳性肺癌”、“ALK阳性CUP” 。目前，除了ALK阳性的发现，我们还面临着后续治疗的问题，比如不同瘤种的ALK阳性患者耐药机制是否有不同，其次ALK阳性患者是否可以参考EGFR治疗思路来考虑联合治疗或免疫治疗等方案。再来， ALK阳性的液体活检敏感性似乎要差于组织检测，未来发展中，希望创伤性更小、监测更方便的液体活检技术能有所提高，发挥出更好的作用。