奇点网 CELL：癌基因ALK竟是胖瘦的开关！能负调控脂肪分解，敲除可抵抗肥胖( 二 )

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▲快看看你的ALK有没有这样的突变
我这里简单介绍一下ALK ，熟悉的朋友可以跳过不看。
ALK的中文名叫间变性淋巴瘤激酶，它最早是因为和其他的基因发生重排出现过度激活，导致肿瘤的发生才被科学家揪出来的。
目前科学家已经在包括神经母细胞瘤和非小细胞肺癌在内的多种肿瘤，发现了20多种ALK重排和突变[2] 。 ALK重排目前是治疗癌症的一个重要靶点，相关药物已经投入临床使用。
由于ALK主要在大脑中表达，因此它也被认为在神经系统的发育和功能中发挥很重要的作用。但遗憾的是， ALK基因被敲除的小鼠，除了出现了微妙的行为变化之外，其他各方面似乎都没有观察到显著的变化。
只有一个研究记录到ALK缺陷型小鼠体重似乎出现下降[4] ，但是做这个研究的科学家没有太关注这个现象。这也就给Penninger团队留下了一个深入研究ALK生物学功能的机会。

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▲该图片由Deedee86在Pixabay上发布
于是Penninger和他的同事们构建了ALK基因缺陷型模式小鼠。他们发现这种缺陷型小鼠，在各方面与野生型小鼠相比，确实没有显著的差异。各方面都正常，说明敲除ALK基因对小鼠的生理和生命活动没有影响，或者影响甚微。
不过，用正常饮食喂养一段时间之后， ALK基因缺失小鼠更瘦，脂联素（脂肪细胞分泌的一种胰岛素增敏激素）水平增加，血糖平衡也有所改善；不过小鼠的食物摄入量和活动量与野生小鼠相比没什么显著差异。
为了检验ALK基因缺失小鼠是不是怎么都吃不胖， Penninger团队给这些小鼠喂了16周的高脂食物，让它们吃进去的热量超标。
让研究人员感到兴奋的是，敲除ALK基因有很强的抗肥胖作用。 ALK基因正常的小鼠像吹了气一样，而没了ALK基因的小鼠，身材保持的非常好。
研究人员还注意到，即使是小鼠只出现一个ALK等位基因缺失，仍有很好的抗肥胖作用。这就意味着这里面还有个基因剂量效应。不过这种情况下保护作用究竟有多少，研究人员没有给出具体数据。

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▲高脂饮食的不同效果
MRI分析显示，与正常小鼠相比， ALK基因缺失的小鼠瘦肉质量正常，只是脂肪大量减少了，而且脂肪细胞也比较小。不过缺失小鼠和正常小鼠食物的摄入量没有差异，肠道对营养的吸收也没有差异。
为了解开ALK缺失小鼠抗肥胖的原因， Penninger和他的同事分析了小鼠的能量支出（EE）状况。没了ALK基因之后，小鼠每日能量支出显著升高。
原来吃进去的都产热了~

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▲能量支出比较
ALK又是如何调节机体产热的呢？
在本研究中， Penninger团队发现， ALK主要在小脑，特别是下丘脑中枢神经中表达，其他与代谢有关的组织器官几乎检测不到ALK的表达。这也与之前的研究类似。
深入的研究发现，消除下丘脑神经元产生的ALK ，会促进交感神经产生更多的去甲肾上腺素（NE）。研究人员也在身体偏瘦的人群中[5]发现去甲肾上腺素水平升高的现象。
而去甲肾上腺素的功能早就有相关的研究，它一方面可以诱导脂肪组织中的脂肪分解[6] ，另一方面还可以促进脂肪组织褐变[7] ，变成燃脂的棕色脂肪。 Penninger和他的同事在本研究中也证实了这两点。

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