奇点网 CELL：癌基因ALK竟是胖瘦的开关！能负调控脂肪分解，敲除可抵抗肥胖

我从来没想过，强力致癌基因ALK还会这样的形象出现在我的面前。
今天，顶级期刊《细胞》杂志刊登了澳大利亚科学院Josef M. Penninger团队，联合瑞士Nestle健康科学研究所Nele Gheldof和Jorg Hager团队做出的重要研究成果。
他们发现， ALK基因中的一个突变，竟然与健康年轻人体型消瘦，怎么都吃不胖相关。他们随后在模式动物中做的遗传学研究发现，下丘脑神经元中表达的ALK ，竟然能通过交感神经调控脂肪的分解。敲除ALK基因之后，即使让小鼠长期吃高脂饮食，依然长不胖[1] 。
研究人员认为，他们的研究表明，癌基因ALK还是个“瘦身基因” 。

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▲论文首页截图
如果你留意观察，在你周围一定有这样两类人：一类无论怎么少吃多运动都不见瘦；另一类无论怎么多吃不运动都长不胖。这两类人互相嫉妒。
Penninger等注意到，目前已经有很多关于肥胖的研究，也发现了很多与肥胖有关的基因位点，不过只有屈指可数的几个基因被证实是肥胖易感基因；此外鲜有研究探索体型消瘦的遗传学问题。
Penninger团队决定走鲜有人走的那条路，去探索下瘦子为什么总是那么瘦的问题。说不定能曲线解决胖子们的烦恼。

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▲Josef M. Penninger
Penninger等找到了爱沙尼亚生物库（EGCUT），从中提取了两类年龄在20到44岁之间的人的数据：一类是瘦子，他们是BMI持续在处于最低的6% ，且没有进行性脂肪营养不良和神经性厌食症等疾病的人，经过年龄和性别的调整，这部分人的BMI通常在18以下；第二类是对照组， BMI在30-50百分位数之间。
最终，瘦子有881人，仅占整个数据库的1.9%左右，这说明这类人真是不多。对照组有3173人。
▲研究方式
随后研究人员就基于上面的数据，开展GWAS研究。通过一番比对分析，最终找到了5个与体型消瘦有关的变异位点。有两个位于基因之间（ICE1和MED10 ， FOS和TMED10之间），两个位于基因里面（DEPTOR和ALK），另外一个在一个未定性的长非编码RNA里面。
无论是谁，看到上面的五个基因位点都会大吃一惊。因为大名鼎鼎的癌基因ALK竟然赫然在列。
显然， ALK的出现，也吸引了Penninger团队的注意。他们迅速分析了ALK这种变异在其他人群中的情况。结果发现除了非洲血统的人群比较少见之外，欧洲、亚洲和美洲人群中都算比较常见。
考虑到之前关于ALK的研究主要涉及到癌症，科学家对ALK是否存在其他生理功能几乎一无所知， Penninger团队察觉，他们的这个发现，或许能让我们对ALK有全新的认知。

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▲五个突变
为了心里能有个底， Penninger团队首先基于RNAi技术，在能快速生长和繁殖的果蝇中迅速做了个验证实验。沉默果蝇的ALK基因之后，果蝇的甘油三酯水平显著降低，代谢调节也出现异常。
随后，研究人员又在这个数据库，以及其他的数据库中做了深入的关联分析，发现上面挖到的5个基因位点里面，只有两个与代谢性状相关。让研究人员感到兴奋的是， ALK的变异位点，居然与BMI、血浆甘油三酯水平、血浆低密度脂蛋白胆固醇水平、葡萄糖平衡、血浆脂蛋白水平和糖化血红蛋白等多个代谢性状密切相关。
如此看来， ALK这个基因真的有可能与长不胖有关系。小鼠实验可以安排上了。