#神经科学#祁海u002F胡霁u002F钟毅组在《自然》报道脑-脾神经环路控制抗体免疫应答新机制 |万物随新动|钟毅|高台|

作者丨小柯
北京时间2020年4月29日晚，《自然》杂志在线发表了清华大学免疫学研究所祁海课题组、上海科技大学胡霁课题组、清华大学麦戈文脑科学研究所钟毅课题组的合作论文，题目是”Brain control of humoral immune responses amenable to behaviouralmodulation”《受行为影响的脑活动调控体液免疫应答》。
通过小鼠模型，该研究发现了一条从大脑杏仁核和室旁核CRH神经元到脾内的神经通路；这条通路促进疫苗接种引起的抗体免疫应答，并可通过响应躯体行为刺激对免疫应答进行不同调控。
据作者介绍，这是迄今发现的第一条解剖学明确、由神经信号传递而非内分泌激素介导的、中枢神经对适应性免疫应答进行调控的通路，它的发现为神经免疫学研究拓展出了一个新方向。

本文插图
题图：“勤動”与增强免疫的中枢神经核团与环路
首先，作者开发了一种新型去除小鼠脾神经的手术，发现这种小鼠在疫苗接种后所能产生的浆细胞（抗体分泌细胞）数量有明显缺陷，暗示了脾神经冲动信号对B细胞应答有促进作用。
通过药理学、遗传学实验，他们继而发现B细胞表达乙酰胆碱a9受体对脾神经的这个促进作用不可或缺。
通过体内细胞剔除实验，作者发现在肾上腺素能的脾神经和需要感知乙酰胆碱的B细胞之间，最可能起到了“换元”作用的是新近发现的可感受去甲肾上腺素而分泌乙酰胆碱的T细胞。
进一步，作者通过伪狂犬病毒逆行追踪，发现脾神经与室旁核（PVN）、中央杏仁核（CeA）有连接。
这两个区域的功能与应激、恐惧反应紧密相关，而两处共有的一类神经元是表达CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）的神经元。
CRH神经元是掌控垂体-肾上腺轴的上游神经元，其激活可导致肾上腺大量释放糖皮质激素，调整机体应激，抑制免疫系统活动。
这个已知抑制免疫的内分泌功能，不能解释作者看到的免疫增强的现象。
但会不会CRH神经元还可以直接操控脾神经，通过神经通路传导免疫增强的信号来促进浆细胞的产生呢？
为检验这一假说，作者通过光遗传学实验，发现刺激CeA/PVN的CRH神经元后几秒钟之内就会记录到脾神经的电信号明显加强，证明CeA/PVN与脾间的确有通路连接（图1）。
进而，作者通过CRH神经元剔除、DREADD化学遗传学抑制及激活的方法，证明 CeA/PVN CRH神经元活性对应调控了脾内B细胞应答产生浆细胞的过程。

本文插图
图-1: 光遗传学实验证明CeA/PVNCRH 神经元与脾神经的连接
自主神经活动可以受外界环境及行为的影响。那么，有没有行为可以刺激这条脑-脾神经轴从而增强免疫应答呢？
作者通过监测小鼠在不同行为范式下 CeA/PVN 的 CRH 神经元活动发现，一个他们新开发的“孤立高台站立”（elevatedplatform standing ，如图2和视频）行为可以同时激活这两个核团的CRH神经元。

本文插图
图-2: 孤立高台站立模式图
视频：可以增强小鼠抗体应答强度的孤立高台行为
更重要的是，抗原接种后第二周里，每天经历这个行为范式两次，小鼠抗原特异的抗体就可以增加~70% 。
这种行为增强抗体应答的效果，依赖于CRH神经元、依赖于脾神经、并且需要B细胞表达的乙酰胆碱受体。
虽然高台站立可以看做是一种应激范式，但并非所有导致应激状态的行为都能增强免疫。
作者测试了神经生物学研究中常用的捆绑模型，发现这一范式更强烈而持久激活PVN的CRH神经元，但抑制 CeA 的 CRH 神经元，致使机体持续产生高水平的糖皮质激素，对免疫应答产生了抑制作用。