■关于肺癌罕见突变那些事儿，你了解多少？又一种基因突变新药问世

【■关于肺癌罕见突变那些事儿，你了解多少？又一种基因突变新药问世】在晚期恶性肿瘤的治疗中，靶向治疗起着举足轻重的作用。
尤其是肺癌，相关靶点研究最多，针对不同靶点的药物也是最多的。目前研究比较透彻的靶点包括EGFR基因、ALK基因、ROS1基因、K-ras基因、HER2、c-MET基因等等。最常见的敏感基因突变是EGFR基因，在亚裔的肺腺癌中突变率达到50－60% 。正因为突变率高，针对EGFR基因的靶向药目前已有一、二、三代近十种靶向药物可选，比如一代靶向药原研吉非替尼，三代靶向药原研奥希替尼等，目前都已经纳入医保目录，惠及到更多患者，减轻治疗经济负担。

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c-MET是一个原癌基因，其信号传导在多种癌症中调控失常，在众多的突变基因中， MET突变是肺癌患者常见的罕见突变之一。研究发现MET基因14外显子跳跃缺失多发生于非小细胞肺癌，并以其中的肺肉瘤样癌和腺癌更多见，在肺腺癌中的发生率约3~4% ，在肺肉瘤样癌中的发生率可高达20~30% 。即便是罕见突变， EGFR20号突变、RET、ROS1、HER2等罕见突变都已具备对应的靶向药物，只有MET突变，过去在国内的临床中始终没有有效的靶向药物。长期以来，存在MET外显子14跳变的肺癌，治疗一直存在困境，患者预后差，对现有的标准治疗很不敏感。

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上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授在2019年AACR（美国癌症研究协会）年会中汇报的“沃利替尼治疗MET外显子14跳变的肺肉瘤样癌（PSC）及其他类型非小细胞肺癌（NSCLC）的研究结果” ，有望为部分难治罕见靶点的肺癌患者群体带来新希望。沃利替尼是由和记黄埔医药和阿斯利康合作自主研发的高选择性、强效、口服的MET受体酪氨酸激酶抑制剂。
这一项由陆舜教授牵头、在中国开展的开放标签、单臂、多中心II期临床试验，旨在评估沃利替尼治疗具有MET外显子14跳变的肺肉瘤样癌或者其他类型非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。经基因检测确定为携带MET外显子14跳变的患者每日一次口服沃利替尼600mg（体重≥50kg）或400mg（体重＜50kg）直至疾病进展。研究的主要终点为客观缓解率（ORR）。

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在该项临床实验中，沃利替尼在MET 14号外显子跳跃突变的NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性：在可进行疗效评估的患者中，研究者评估的ORR达51.6%(16/31),这是非常鼓舞人心的；DCR高达93.5%(29/31) ，显示出持久的抗肿瘤活性。沃利替尼的具有良好的耐受性，发生的治疗相关不良反应多为1～2级。
除了在MET 14号外显子跳跃突变的NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性，沃利替尼联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药MET扩增也表现出色。

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在全球开展的MET抑制剂联合EGFR抑制剂来治疗EGFR-TKI耐药的TATTON研究中，对于一、二代EGFR靶向药耐药后无T790M突变、有c-MET扩增的患者，沃利替尼+奥希替尼有效率达到64%-65% ， PFS延长到9个月。对于缺乏标准治疗方案的接受多线治疗后出现奥希替尼耐药患者，如果存在c-MET扩增，通过沃利替尼联合奥希替尼治疗仍然有30%的ORR及5.4个月的PFS 。
基于TATTON研究中已获得的鼓舞人心的数据，沃利替尼以EGFR突变非小细胞肺癌为适应症的全球II期临床试验正在进行，目前研究数据还在收集中。