【肝癌】肝细胞肝癌的发病机制与治疗进展 |世界卫生组织|遗传|肝硬化|

作者：陈曦, 钟国超, 龚建平
文章来源：国际外科学杂志,2020,47 (03)
摘要
全球肝细胞肝癌(HCC)的疾病负担正逐年增加。根据临床和组织病理特征， HCC可分为增生型和非增生型2类。 HCC的发生发展与遗传和表观遗传改变密切相关，然而其发病机制尚不明确。 CT/MRI是临床上常用的HCC影像学诊断方法。巴塞罗那临床肝癌分期系统是目前使用最为广泛的分期系统。 HCC的治疗手段包括外科手术、肝移植、消融治疗、经动脉疗法和全身疗法。本文将着重阐述HCC发病机制和治疗方面的研究进展。
肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma ， HCC)是原发性肝癌的主要病理类型。在全世界范围内，原发性肝癌是癌症相关死亡的第四大原因，发病率位居第六位。据世界卫生组织估计，在2030年全世界将会有超过100万人死于原发性肝癌。
HCC的常见危险因素包括乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus ， HBV)/丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus ， HCV)感染、过度饮酒、非酒精性脂肪肝等。随着乙肝疫苗的普遍接种和HCV抗病毒药物的广泛使用，病毒相关性HCC的发病率在逐年下降。然而，随着非酒精性脂肪肝以及代谢综合征、肥胖的患病率的逐年增加，这些疾病将成为HCC的主要病因。 HCC的发病率或生存率也存在性别和种族差异。近些年来， HCC的治疗手段逐步多样化。本文将着重阐述HCC的发病机制和治疗方面的研究进展。
一、发病机制
慢性肝病会导致肝脏发生慢性炎症、纤维化和异常肝细胞再生。这些病理变化会进一步导致肝硬化，并使肝细胞发生一系列的遗传和表观遗传改变；这些遗传和表观遗传改变最终会导致异常增生结节的形成。在其他分子病理变化的作用下，异常增生的细胞会获得增殖、侵袭和生存优势，逐步完成向HCC的转变。非肝硬化患者或非病毒性肝炎患者也会发生HCC 。
1.1 肝细胞肝癌的分子分型
处于相同临床分期的HCC患者可具有不同的分子亚型。这些亚型与患者的临床和组织学特征密切相关。 HCC的分子亚型大致可以分为2类：增生型和非增生型。增生型最常见于HBV感染患者，这一类型的分子和组织学特征包括：血清中甲胎蛋白水平较高、癌细胞分化程度低、染色体不稳定、TP53突变和癌症信号通路的激活(如RAS-MAPK通路、AKT-mTOR通路) 。此外，增生型HCC含有大量与不良预后相关的基因标签，非增生型HCC含有更多的CTNNB1突变，其基因表达模式与正常肝细胞类似。
1.2 肝细胞肝癌的遗传性改变
肝癌细胞会发生一系列的基因突变和染色体异常。 TERT启动子区突变是HCC最为常见的异常性改变，可发生在约60%的HCC患者中。 TERT启动子区突变也可以发生在异常增生结节中。 TERT启动子区是HBV基因组的常见插入位点；除此之外， Ⅱ型腺相关病毒的基因组也能插入到TERT启动子区，但其发生率较低(约5%) 。其他的基因突变包括TP53突变(影响细胞细胞周期)、CTNNB1和AXIN1突变(影响WNT信号通路)以及ARID1A和ARID2突变(影响染色体重塑) 。在所有实体肿瘤中， HCC的体细胞突变最少，并且这些突变均未成为HCC的治疗靶点。
1.3 肝细胞肝癌的表观遗传改变
表观遗传改变是近年来肿瘤领域的研究热点。常见的表观遗传改变包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重构以及miRNA和长链非编码RNA(Long non-coding RNA ， lncRNA)表达水平变化。目前，不少表观遗传改变已经成为HCC的治疗靶点。在HCC的发生发展过程中， SOCS1、HHIP、CDKN2A、CDKN1A、CDKN2B、APC、CPS1、TIMP3、GSTP1等抑癌基因的启动子高度甲基化。 HBV/HCV感染可通过表观遗传修饰促使HCC的发生。比如， HCV感染可造成PPP2CA过表达，进而造成组蛋白修饰调节紊乱；HCV感染也可使GADD45B启动子区发生高度甲基化，造成细胞周期阻滞异常和DNA修复功能减弱。