「中国医学论坛报今日糖尿病」——利格列汀两项心血管结局试验解析，双“C“护航，安心控糖本文作者：中国科学技术大学附属第一医

本文作者：中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）叶山东教授

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“罗格列酮事件“与降糖药物的CVOT
心血管并发症是导致糖尿病患者死亡的最主要原因。因此，在选择抗糖尿病药物治疗的过程中，药物的心血管安全性是非常重要的考量因素1 。 “罗格列酮事件”之后，降糖药物的心血管安全性成为临床医生及患者共同关注的问题。美国食品与药品管理局（FDA）于2008年制定了评估降糖药物心血管安全性的行业标准，要求企业应当确保新型降糖药物在进入市场之后不会导致心血管风险的明显升高。在此之后陆续面世的新型降糖药物均开展了心血管结局试验(CardiovascularOutcomesTrials,CVOT) ，以证实药物的心血管安全性。
双“C”研究多维度证实利格列汀心血管安全性
二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂利格列汀的两项CVOT——CARMELINA研究和CAROLINA研究的结果分别在2018年第54届欧洲糖尿病学会（EASD）年会和2019年第79届美国糖尿病学会（ADA）年会进行了公布。在此针对这两项CVOT数据进行剖析，为利格列汀在广泛2型糖尿病（T2D）患者中使用的长期心血管、肾脏安全性提供更为全面的临床研究数据。
CARMELINA研究——特殊人群中的心肾安全性2
与其他DPP-4抑制剂的CVOT研究相比， CARMELINA研究的纳入人群为具有心脏病和/或肾脏疾病高风险的成人T2D患者（图1）。有约1/3的受试者是同时具有心血管病史和慢性肾功能不全的人群，该研究弥补了这一临床常见患者群中临床证据的空白。

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图1CARMELINA研究纳入已有CVD、常见CKD或两者均有的T2DM患者
CARMELINA研究结果显示，在心血管风险高危或已经出现心血管事件的患者中，利格列汀治疗组的主要心血管研究终点（3P-MACE）与安慰剂相比没有显著差异性，明确证实了利格列汀在心血管方面的安全性。
CARMELINA还同时探讨了利格列汀长期肾脏安全性。已公布的结果证实了利格列汀治疗的长期肾脏安全性，且在患者肾功能的任何阶段，包括从正常肾功能到肾功能衰竭，均可以使用。
CAROLINA研究——长期、阳性对照证实心血管安全性3
利格列汀与传统磺脲类药物均主要通过作用于胰岛β细胞来改善血糖，两类药物长期使用的心血管安全性是否有差异一直困惑着临床医生。 CAROLINA研究是目前唯一与阳性药物（格列美脲）作为对照的DPP-4抑制剂CVOT研究。这项平均随访时间超过6年的CVOT研究结果显示，与格列美脲相比，利格列汀不会增加具有心血管风险的成人T2D患者的心血管风险。但值得注意的是， CAROLINA研究结果是基于其所纳入的相对早期T2D患者群体；而在T2D病程更长的患者群体中，使用格列美脲对比利格列汀的长期心血管安全性仍缺乏大型高质量随机对照试验（RCT）数据的支持。另外该研究结果也无法推导至除格列美脲之外的其他磺脲类药物。值得一提的是，该研究发现与格列美脲相比，利格列汀呈现出对糖化血红蛋白（HbA1c）疗效的相似性，但却使患者低血糖事件的相对风险降低77%（利格列汀组有10.6%的患者经历了任何低血糖事件，而格列美脲组为37.7％）。
覆盖人群更广泛，治疗方案更简便
CAROLINA与CARMELINA共同构成的CVOT研究从不同角度提供了利格列汀在广泛人群上的有效性和安全性的临床证据，给临床医生的选择用药提供了重要的参考依据。
在CARMELINA和CAROLINA两项CVOT中，还评估了来自欧洲、南美、北美及亚洲（包括中国），共超过13,000名使用利格列汀的患者（图2）。两项CVOT包括了从心血管风险较高的早期T2D患者（CAROLINA）到已确诊心血管和/或肾脏疾病患者（CARMELINA），以大量数据证实了利格列汀在广泛T2D患者中应用的长期心血管安全性，同时也确立了DPP-4抑制剂利格列汀在肾脏方面的长期安全性。