致右室心律失常心肌疾病（ARVC）这种罕见遗传病 ， 其可怕之处在于患者常会发生致命性心律失常以及猝死 。
这类患者的心肌一般会被脂肪或纤维脂肪组织灶性或弥漫性取代 ， 但部分发生致命性心律失常以及猝死的患者 ， 早期无任何临床症状 ， 心脏结构也未改变 ， 并不能单纯以脂肪或纤维脂肪组织浸润来解释 。
到底什么在帮着“作怪”？
近日 ， 中国医学科学院阜外医院心血管核磁共振科赵世华教授团队和美国爱荷华大学医学院内科系宋龙生教授团队联合进行的研究发现其中机制：整合素蛋白β1D的显著降低增加了该病患者室性心律失常的风险 。
研究者认为 ， 这或为治疗ARVC提供了新的靶点 。

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研究团队首先通过蛋白质质谱分析了ARVC患者心肌组织中离子通道和（或）离子通道相关蛋白的含量 ， 发现整合素蛋白β1D出现显著性降低（图1） 。

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图1临床样本蛋白质谱（其中重点归纳离子通道或者离子通道相关蛋白表达量的改变）
通过体外实验 ， 发现纯化的整合素蛋白β1D能够有效稳定心肌细胞肌浆网上的钙释放通道RyR2的功能（图2） 。

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图2脂质双层膜片钳单通道记录图
之后研究团队又利用构建的特异性敲除心肌整合素蛋白β1D小鼠模型 ， 发现微量儿茶酚胺即可以诱导多形室性心动过速 ， 证明整合素蛋白β1D蛋白下调是ARVC所伴发的儿茶酚胺易感型室性心动过速的重要危险因素 。
ARVC如何引起整合素蛋白β1D蛋白下调？
研究团队也进行了探索 ， 结果发现 ， ARVC相关的标志性蛋白之一桥粒斑蛋白（DSP）的丢失能够激活“ERK2-Fibronectin”通路 ， 导致整合素蛋白β1D的下调 ， 最终引起RyR2离子通道的过度磷酸化以及心律失常的发生（图3） 。

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图3ARVC引起β1D下调的机制通路图
著名电生理学专家 ， 纽约大学医学院Delmar M以及威斯康星大学医学院Alvarado FJ、Valdivia HH等共同对该研究发表了题为“DESMOSOME-DYAD CROSSTALK: AN ARRHYTHMOGENIC AXIS IN ARVC”的评述 。
评述认为 ， 这项研究为ARVC所致的致命性心律失常提供了新的机制 ， 完善了既往研究的一些漏洞（图4） 。

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图4 ARVC引起心律失常机制通路图（通路a、b、c以及d为当前研究发现的新机制）
研究于3月3日在Circulation（《循环》 ， IF：23.054）在线发表 ， 赵世华和宋龙生两位教授为共同通讯作者 ， 阜外医院博士生王毅晖为第一作者 。
该研究由国家自然科学基金重点国际合作项目（81620108015） ， 首都临床特色应用研究（Z161100000516110）以及国家自然科学基金重点项目（81930044）等资助 。
来源：
[1]Wang Y, Li C, Shi L, et al. Integrin β1D Deficiency-Mediated RyR2 Dysfunction Contributes to Catecholamine-Sensitive Ventricular Tachycardia in ARVC. Circulation. published online ahead of print, 2020 Mar 3.
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