『药品』专家论坛｜邹正升：药物性肝损伤慢性化的研究近况 |保健品|西班牙|日本|

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药物性肝损伤（DILI）是在常规用药时发生的罕见且通常无法预测的不良事件，可表现为各种形式的急、慢性肝损伤。它是西方国家急性肝衰竭的主要原因，并且是药物研发和上市后采取监管措施期间发生召回的最常见原因之一［1］。实际上， DILI的威胁涵盖了从药物开发的早期阶段到长期上市后的整个药物周期，并且对药物临床普及应用构成重大威胁。在过去的几十年中，由于传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂等在我国人群的广泛使用，加之药物安全性问题没有得到有效重视，因此DILI的报告例数不断增加。本课题组报道住院的DILI患者数量呈明显上升趋势，由2002年的88人，上升为2011年的778人，在总的肝病住院患者中的构成比也呈逐年升高的趋势，由2002的1.39%上升至2011年的3.17%（上升2.3倍）［2］。基于病程快慢，可将DILI分为急性DILI和慢性DILI 。急性DILI占绝大多数，尽管大多数DILI具有自限性，但在停用可疑药物后，仍有其中6%~20%患者会进展为慢性DILI［3-4］。因此， DILI慢性化逐渐增多的趋势已引起人们的高度重视。全球各国的DILI患者信息登记网络的建立，不仅是因为DILI发病率的增加，更反映了公众对该病的认识有所提高。
1 慢性DILI的定义及流行病学
DILI的慢性化仍然是一个有争议的问题，特别是在所需的临床证据（组织学﹑生化﹑影像学）和病程时间上，超过该时间必须将病例视为慢性病。 1989年举行的第一次国际DILI共识会议，将慢性DILI定义为在DILI发病3个月后仍持续存在肝损伤。 2006年，西班牙学者对慢性DILI进行细化定义，将停药后肝脏生化指标持续异常超过3个月定义为肝细胞型慢性DILI ，将肝脏生化指标持续异常超过6个月定义为胆汁淤积型/混合型慢性DILI［5］。 2011年国际严重不良反应协会也推荐了这一定义［6］。而DILI协作网络将慢性DILI定义为从 DILI 发病开始，在6个月后仍存在肝损伤的生化学或放射学证据［3］。 2015年中华医学会肝病学分会药物性肝病学组将慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据［7］。 2016年对于DILI慢性化，西班牙学者又提出新的标准［1］：1年为界，即慢性DILI是指在诊断DILI 1年后仍存在肝脏生化试验异常［ALT、AST、TBil或ALP升高＞正常值上限（ULN）］、影像检查或组织学异常。
至目前，文献［1］报告的慢性DILI患病率差异很大，范围3.4％~39％不等（表1）。 Aithal等［8］通过病理数据库对33例DILI病例进行的回顾性评估显示，因肝脏检查和(或)影像学检查结果持续存在变化，其中13例（39％）被认为是慢性化。然而，如此高的慢性病率可能是选择偏倚的结果，因为DILI程度较重或恢复期较长的患者更可能接受肝活检。 2007年在瑞典进行的一项回顾性单中心研究［9］显示，门诊治疗的DILI患者随访48个月后，其中有6.0％的患者肝脏生化指标持续异常。 2010年报道［14］，在美国DILI协作网络中，慢性DILI占13.6% ，日本占8.4% 。 2014年Kleiner等［15］对DILI患者的构成比进行分类，发现14%属于慢性肝细胞型， 10%属于慢性胆汁淤积型， 24%属于慢性混合型。同年DILI协作网一项前瞻性研究［3］报告， 598例患者中有18.9％具有慢性化迹象，其定义为入选后6个月仍存在肝脏生化指标升高，以及存在肝损伤的组织学或放射学证据。在严格排除了可能成为混淆因素的基础疾病之后，对西班牙DILI注册中心的患者进行了长期随访研究，结果发现其中8％的患者符合慢性DILI标准［1］。我国2019年的一项多中心研究［10］，对2012年-2014年期间来自中国大陆66个中心的800万病例记录进行分析，其中1.69%的患者被诊断为DILI ，在DILI发作后至少6个月，有13％（95％可信区间：12.44%~13.25%）的DILI病例发展为慢性，并有持续性肝损伤的证据。