『药品』一文了解新药上市的那些事儿 |肿瘤|肺癌|用药安全|

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新药从研发到上市需经过哪些流程？
众说周知，新药研发风险大，成功率低。据统计，幸运的话，每合成或分离10000个化合物能有1个最终获批上市。
在这10000个新的化合物中，先经过临床前的实验室细胞模型筛选，会筛选出大概100个左右的新化合物进行下一步研究，再经过临床前实验动物体内进行的药理学、毒理学等研究，发现有10个左右的化合物可进一步应用于人体研究，也就是我们常说的临床研究，然后在Ⅰ期淘汰掉30% ，在Ⅱ期又淘汰掉60% ，在Ⅲ期再淘汰掉70% ，最后仅剩差不多1个化合物能有幸获批上市。
虽然临床前研究的淘汰率看似更高，但其实更关键的是临床研究，即Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期临床研究，因为涉及到新化合物在人体中的研究，这个过程也是整个新药研发过程中最费时和最费钱的，而Ⅲ期临床研究又是其中的重中之重。
Ⅲ期临床研究是评估新药治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段。是在Ⅰ期和Ⅱ期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人，进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性的临床研究。
Ⅲ期临床研究一般为具有足够样本量的随机化盲法对照研究，即RCT研究。临床研究将对试验药物于安慰剂或已上市药品的有关参数进行比较，研究结果应当具有可重复性。
研究者和/或申办者可以根据Ⅲ期临床研究的结果申报新药上市许可证或生产批文，再由药品监督管理部门进行技术审评，如果审评结果认为该药物是安全和有效的，那么将由药品监督管理部门颁发产品许可或上市许可，在我国则颁发新药证书和生产文号，如为境外生产则颁发进口注册证。得到许可证后，该药品就可以在该国家或地区合法进行生产了销售了。
Ⅲ期临床研究的优点显而易见，但缺点就是研究周期太长，对于临床急需的药物，患者等不起。因此我们可以使用替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据为依据暂时批准药品上市，即有条件批准上市，在药品上市后需继续完成确证性临床研究证实药品获益后，申请获得完全批准。但对于有条件批准上市，有以下2点需要大家注意：
01
早期临床试验数据≠确证性Ⅲ期临床试验数据，证据级别相差甚远
Ⅲ期临床试验是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准（无条件）提供依据的关键阶段，而在Ⅲ期临床之前的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究就是所谓的早期临床，其产生的数据就是早期临床试验数据。
由于早期临床研究普遍样本量较小，且以单臂设计为主，即没有对照组，也无法设盲，所以对偏倚的控制非常有限，研究结果的可重复性较低，结果相对不稳定，相比Ⅲ期临床研究，证据等级低。
基于以上原因，对于使用早期临床试验数据申请有条件批准上市的药品，都会要求申请人应在申请上市许可时提交承诺的上市后确证性临床研究计划和方案以及完成期限、上市后风险控制计划等，否则会面临注销有条件批准药品的药品注册证书的严厉处罚。
02
有条件批准上市的药物安全性数据有限，企业应该保证患者用药安全
在最新的《临床急需药品附条件批准上市技术指导原则（征求意见稿）》中明确指出，药品上市许可持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，保证患者用药安全。也就是说，对于使用早期临床试验数据申请有条件批准上市的药品，由于其临床研究样本量普遍不足，对于安全性的观察十分有限，所以企业需要承担管理患者不良事件处理的责任主体，保证患者的用药安全。
总而言之，对于新药上市，目前大多使用大型Ⅲ期临床研究的结果作为审评依据，优点是证据等级高，缺点是研究周期长，对于那些临床急需的药物，也可以基于Ⅱ期临床的数据申请有条件批准上市，但由于证据等级相对Ⅲ期临床研究而言较低，且安全性评估的基数不是很大，临床应用应该取得患者的充分知情同意，在评估获益和风险后，谨慎使用。