喹啉的主要药用功能文章介绍喹啉有什么用( 三 ) _喹啉有

文章插图

文章插图
5
TLR激动剂
TLRs广泛表达在天然免疫系统，是一类I型跨膜糖蛋白，由胞外区、跨膜区和胞质区组成。因其胞外区与一种果蝇蛋白Toll同源而得名，它们通过识别保守的病原体相关分子模式(PAMPs) ，来识别大量的异己抗原。近来研究表明，功能性TLRs不仅表达于单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞，也表达于肿瘤细胞。小分子的TLR7/8激动剂因其奇妙的抗肿瘤活性成为肿瘤研究中的亮点。合成的TLR7和TLR8激动剂可同时激活几条免疫途径，导致有效的抗肿瘤免疫， TLR7/8激动剂已用于抗肿瘤的治疗实践。TLR7/8激动剂的抗肿瘤作用机制主要包括：（1）增强自身免疫；（2）增强Ｔ细胞免疫；（3）诱导TLR阳性肿瘤细胞的凋亡[5] 。以下列出了以喹啉为药效基团的TLR激动剂：

文章插图

文章插图
6
PGY1抑制剂
P-糖蛋白(P-gp)是由mdr1基因编码的分子量为170的磷酸糖蛋白，该蛋白属于ABC跨膜转运蛋白超家族中的一员。P-gp是一种膜蛋白，具有能量依赖性药物外输泵的作用，能将进入细胞的化疗药物“泵”至胞外，从而降低胞内药物浓度，使之达不到杀灭肿瘤细胞的浓度阈值，导致化疗失败。P-gp抑制剂通过直接与P-gp结合，使P-gp丧失外排药物功能，从而增加细胞内抗癌药物的积聚，逆转肿瘤的多药耐药[9] 。以下列出了以喹啉为药效基团的P-糖蛋白抑制剂：

文章插图

文章插图
7
PI3K抑制剂
PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用，其中信号转导的很多成员分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。当人体中该信号通路被异常激活时，往往会导致癌症的发生。靶向于PI3K信号通路中关键节点的不同类型的抑制剂目前正处于各自不同的临床研究阶段，用以治疗人体恶性肿瘤。
PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K ，此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85 ，参考于第一个被发现的亚型(isotype) 。催化亚基有4种，即p110α ， β ， δ ， γ ，而δ ， γ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中，由调节亚基p85和催化亚基p110构成。
PI3K信号通路通常会被细胞表面的受体所激活，如受体酪氨酸激酶、GPCR以及一些癌基因，如RAS等。活化后的p110亚基催化PIP2向PIP3转化，并激活Akt活性。Akt则会进一步将信号传递至下游分子，如mTORC1、GSK3以及BCL-2等来调节不同的细胞生理学过程。mTORC2则通过473位Ser的磷酸化来活化Akt分子。与此相反， PTEN则能够将PIP3去磷酸化成为PIP2 。PI3K分子下游信号通路传递较为复杂，包含了一些反馈循环。I类PI3K的四种催化异构体中的每一种都优先调节特定的信号转导及肿瘤细胞的存活，这取决于恶性肿瘤的类型及其所发生的基因或表观遗传学改变。例如， p110α对于PIK3CA突变或癌基因RAS及受体酪氨酸激酶所驱动的肿瘤细胞的生长至关重要；p110β则会介导PTEN缺失型的肿瘤发生；而p110δ则在白细胞中高表达，从而使其成为治疗血液系统恶性肿瘤的理想靶点[6] 。以下列出了以喹啉为药效基团的PI3K抑制剂：

喹啉的主要药用功能文章介绍 喹啉有什么用( 三 )

喹啉的主要药用功能文章介绍喹啉有什么用( 三 )