医学界肿瘤频道|樊嘉院士、周俭教授：以仑伐替尼为基础的综合治疗模式为肝癌外科实现更多可能

【医学界肿瘤频道|樊嘉院士、周俭教授：以仑伐替尼为基础的综合治疗模式为肝癌外科实现更多可能】

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手术切除是肝细胞癌（HCC）患者获得长期生存的重要手段。在中国HCC患者中， 80%左右属于中晚期，初始可手术切除率仅为15%～30% ，通过转化治疗创造手术机会，最终实现无瘤生存，让患者获得更好的生存质量和生存时间，是临床医生追求的目标。
近年来，以靶向治疗为基础的综合治疗手段在肝癌围手术期被广泛应用，但是如何探索最佳转化治疗方案、如何降低术后复发及转移风险仍面临很多问题。在卫材第一届肿瘤高峰论坛召开之际，医学界有幸邀请到复旦大学附属中山医院樊嘉院士和周俭教授就相关问题进行了探讨。
▍医学界：中国是肝癌大国，肝癌发病率和死亡率都高居前列，《“健康中国2030”规划纲要》提出要实现总体癌症5年生存率提高15% ，为了实现这一目标，中国肝癌专家任重而道远，请您谈谈在中国肝癌的防治道路上，肝癌专家努力的方向以及取得的进展有哪些？樊嘉院士：中国肝癌的发病率和死亡率都居世界前列，中国肝癌的发病率大约占全世界的一半，而提高中国肝癌防治的基础在于早期诊断。所以我们建立了复旦中山肝癌早筛模式和流程，提高肝癌高危患者早期识别和诊断率，以推动肝癌5年生存率的提高。提升5年生存率的基础还在于肝癌精准外科治疗，而80%的中国肝癌患者确诊时属于中晚期，很多丧失了手术治疗机会，所以说如何通过增加一些治疗手段，使尽可能多的患者能够获得手术切除机会尤为重要。既往实现术前降期的方法包括经动脉化疗栓塞（TACE）、放疗等，但疗效受限。近年来，靶向治疗和免疫治疗在临床上广泛应用，提示我们需要探索转化新方案，以进一步提高可手术切除率。 REFLECT研究证实相比索拉非尼，在中国HCC患者中，仑伐替尼的客观缓解率（ORR）提高了超3倍（43.8% vs 13.2% ， P<0.00001 ，独立影像学评估），提示仑伐替尼能为HCC系统治疗带来突破性ORR获益，有望成为新兴的靶向治疗模式。以仑伐替尼的高ORR为基础，多种联合策略的探索也在展开。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上复旦大学中山医院的研究团队报告了不可切除/晚期HCC患者接受仑伐替尼与抗PD-1抗体联合治疗的真实世界研究成果，结果显示仑伐替尼与抗PD-1抗体一线或二线联合治疗HCC患者有效且耐受性良好，基于RECIST1.1和mRECIST标准评估一线治疗的ORR分别为41.9%和60.5% 。今年的ASCO会议还报道了另外一项来自中山医院的研究成果，初始不可切HCC患者通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合抗PD-1抗体转化治疗，成功实现了部分患者的可手术切除，并有患者获得病理学CR（pCR）。以上研究提示以仑伐替尼为基础的联合治疗模式疗效显著，有望成为新兴的转化治疗方式。此外，提升长期生存的有效模式在于多学科协作（MDT），我们医院从上个世纪50年代开始，就在汤钊猷院士的组织和领导下，建立了MDT模式，比如中医、内科、病理、手术、介入，以及肿瘤内科的合作模式。所以在此基础上，我们能将内科治疗手段如靶向治疗、免疫治疗全部有效融入MDT团队中，通过对每一个病例，尤其是不可切除病例的讨论，优化治疗方案，并在治疗过程中不断调整，取得了非常好的成效。▍医学界：目前，以外科手术切除为主的个体化综合治疗是公认的肝癌治疗模式。随着治疗手段的日渐丰富，特别是近两年来系统性治疗药物的进展，如何通过以外科手术为核心，创造更多根治性切除的机会，让患者实现长期的无瘤生存，您认为未来需要探索的方向有哪些？樊嘉院士：手术是彻底清除肿瘤使肝癌患者获得长期生存的首选方式。大部分肝癌患者直到疾病的中晚期才被确诊，早期诊断的概率不到1/3 ，而中晚期患者切除比较困难，且能够切除的比例较低。所以如何为患者选择合适的手术指征，提高根治性的切除率，达到无瘤生存，提高生存期和生存质量，未来还有很多值得探索的方向。近几年以仑伐替尼联合抗PD-1抗体为代表的药物联合治疗，甚至再联合TACE等治疗手段，可以获得较高的转化切除率，为不可切除HCC患者提供了长期无瘤生存的可能。但是关于转化治疗仍有许多问题有待回答，包括如何选择转化治疗方案？转化治疗后的手术时间窗如何考虑？转化治疗术后，是否要积极的进行辅助治疗等。同样的，随着越来越多的系统性治疗药物的问世，手术后的患者，如何考虑后续的辅助治疗？哪些患者在术后应该给予辅助治疗？什么时间开始辅助治疗？辅助治疗的方案如何选择？辅助治疗的时间应该多久？这些问题，都需要我们临床医生通过科学的、长期的、严谨的探索和论证来回答。另外，随着新的治疗药物的运用，特别是不同种类药物的联合使用，如何提高不良反应的评估和管理，都是需要进一步去探索的。因此，以仑伐替尼为代表的TKI联合免疫治疗能够作为有效的转化治疗方式，让更多丧失手术机会的HCC患者实现可切除治疗，并且作为辅助治疗手段能有效降低HCC患者的复发和转移率，提高患者的长期生存。但相关问题未来有待进一步探索。分页标题
▍医学界：肝癌的治疗是多学科多方法的，目前外科手术治疗是肝癌患者长期生存的最重要手段。如何达到手术根治性切除，最终实现患者的无瘤生存是外科医生追求的目标。近年来，仑伐替尼在肝癌外科综合治疗中都有一些探索，请您谈谈相关进展有哪些？周俭教授：今年的ASCO会议上展示了中山医院樊嘉院士团队有关仑伐替尼联合抗PD-1抗体对不可手术的HCC患者转化治疗的研究成果，结果显示60例初始不可切HCC患者接受TKI联合抗PD-1抗体转化治疗后， 11例转化为可切除性肝癌；截至2020年1月，有9例接受了肝切除术（仑伐替尼6例，阿帕替尼3例）；5例（55.6％）获得pCR 。进一步更新数据表明63例患者接受转化治疗，其中10例实现了可切除， 6例获得pCR 。此外，仑伐替尼联合TACE辅助治疗高危复发患者的LANCE研究中期数据表明，仑伐替尼+TACE组的无病生存期（DFS）为12.0个月，优于TACE组的8.0个月（HR=0.5 ， 95%CI：0.3-1.0），即仑伐替尼联合TACE术后辅助治疗相比单一TACE辅助治疗能降低术后患者50%的复发风险，但该综合治疗模式的最终疗效未来需要进一步的大样本研究证实。以上可说明，以仑伐替尼为基础的综合治疗手段在肝癌外科有着重要的应用价值。▍医学界：通过转化治疗创造手术机会成为中晚期HCC治疗的关键，请您结合临床实践谈谈如何选择转化治疗手段？转化治疗后进行手术的时间窗又该如何考虑？周俭教授：转化治疗需要具备两个前提，第一个就是R0手术切除，即可以通过手术切除达到治愈的目的，而第二个就是要有强效的治疗方案可以实现肝癌降期，或缩瘤。转化手段可考虑TACE、肝动脉灌注化疗（HAIC）、放射治疗、靶向治疗、免疫治疗等。在转化治疗评估中ORR是重要的评价指标，自2008年到2018年的10年间，仅索拉非尼在国内获批用于不可切除HCC的治疗，但由于索拉非尼治疗的ORR较低、覆盖人群亦较低，故其对于推动中、晚期肝癌转化治疗的作用并不显著。仑伐替尼治疗所带来的更高的ORR让我们看到了肝癌转化治疗的“黎明曙光” 。近两年，不同靶向和免疫治疗药物的相互联合治疗方案，包括KEYNOTE 524研究中，仑伐替尼+帕博利珠单抗的ORR (确认缓解)达46% ，疾病控制率（DCR）达88%；Study117研究中，仑伐替尼+纳武利尤单抗的ORR达76.7% ， DCR达96.7% ，临床获益率（CBR）达83.3% 。总之，以仑伐替尼为基础联合免疫治疗能获得较高ORR ，可显著缩小肿瘤为中晚期HCC患者创造手术时机。此外，肝癌起病隐匿，但进展迅速，在符合根治性切除的基本条件下应尽快手术，因此，把握转化治疗后手术治疗的时间窗很重要。并且需要注意转化治疗药物相关不良反应的管理，避免对后续的手术时机造成影响。通常，应用TKI类药物如仑伐替尼，术前需要停药1-2周，应用抗PD-1抗体术前需要停药1-3周，如果应用贝伐珠单抗，考虑其出血的风险，需要停药4周以上。这也是我们在转化治疗方面小小的经验和体会。