医学界消化频道|当心长期临床危害！低病毒血症显著增加乙肝患者肝细胞癌风险

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关注LLV ，警惕临床危害！
低病毒血症（low-level viremia ， LLV）定义为HBV DNA 持续或间歇大于检测下限但小于2,000 IU/mL 。近期发表的一些数据显示，即使接受一线HBV抗病毒药物治疗，仍有20%～37.9%的慢性乙型肝炎患者（CHB）患者出现LLV 。出现LLV的CHB患者不仅不能达到应有的治疗目标，还存在后续一系列风险，既包括耐药、病毒学突破在内的早期临床危害，还有对肝纤维化、肝细胞癌等长期临床结局的影响。本文作为吉智医推出的“乙肝低病毒血症”系列文章的第三篇，将与大家一起讨论CHB抗病毒治疗后LLV对肝纤维化、肝细胞癌的影响。最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，减少肝细胞癌等并发症的发生，是CHB抗病毒治疗的目标所在[1] 。但是有研究表明，即使接受了恩替卡韦（ETV）等一线抗病毒药物治疗，仍然会有10%-20%的患者出现肝纤维化进展[2] 。此外，一些患者也面临着肝细胞癌风险。那么， LLV与肝纤维化、肝细胞癌等长期临床结局之间究竟存在怎样的关系呢？接下来，我们就从肝纤维化说起，探讨一下LLV的长期临床危害。 LLV仍可致肝纤维化进展最近，由首都医科大学附属北京友谊医院贾继东、尤红教授团队在Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项研究[3] ，探讨了接受ETV治疗的慢性乙肝病毒（HBV）感染者肝纤维化进展的危险因素，发现抗病毒治疗中，持续低水平HBV DNA仍会促进慢乙肝肝纤维化进展。研究收集慢乙肝初治患者接受以ETV为基础的抗病毒治疗前和治疗78周后的肝组织活检结果，以探讨病毒学应答和其他因素对肝脏组织学纤维化进展的影响。分析了239例患者的配对肝活检结果及其他相关检查结果，发现经过78周的治疗，患者ALT、AST、HBV DNA、肝硬度值均明显有好转，肝纤维化Ishak评分为4、5、6的患者比例显著下降。研究发现，基线时Ishak评分≥3的慢乙肝患者中肝纤维化进展的发生率为13.5% ，多因素分析显示，治疗78周时HBV DNA可测(>20IU/mL）、饮酒显著增加基线时Ishak≥3分患者的肝纤维化进展风险。

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78周HBV DNA可测与否与各类型纤维化的分布比例同时发现与肝纤维化逆转患者相比，肝纤维化进展患者病毒应答率更低，且多数患者的病毒载量在20-200 IU/mL之间。作者认为，慢乙肝患者治疗78周时HBV DNA的高检出率与肝纤维化进展显著相关。提示我们，低水平的残留HBV仍可能促进肝纤维化进展。因此，应该密切监测慢乙肝患者的HBV DNA水平。这表明，即使慢乙肝患者接受了抗病毒治疗，若不能完全抑制病毒复制，仍存在对组织学的危害，仍要关注LLV的问题，严格监测HBV DNA水平。另一项由土耳其研究人员开展的回顾性研究表明，在年轻的慢乙肝LLV患者中，依然有近三分之一存在明显的肝纤维化[4]这项研究纳入了273名年轻男性HBeAg阴性CHB患者，平均年龄23.78±4.2岁。肝活检结果显示， 139例LLV患者中有42例发生了明显的肝纤维化，达到30.2% ，而对照组（HBV DNA≥2,000IU/mL）该比例为55.2%（74/134）。这也再次说明，年轻CHB患者即使体内HBV DNA水平较低，仍不可忽视发生肝纤维化的风险。对于CHB患者来说，除了肝纤维化，另一个严峻的问题就是肝细胞癌。慢乙肝患者持续LLV是存在肝细胞癌风险的，而且不仅仅是对合并肝硬化的患者，对于非肝硬化的LLV患者，肝细胞癌的发生风险依然存在[5] 。最近还有研究表明，慢乙肝LLV患者即使接受ETV治疗，其肝细胞癌风险仍显著增加，且合并肝硬化的LLV患者更甚[6]2017年，韩国的研究人员在Hepatology上发表了一篇论文，探究了LLV（HBV DNA大于12IU/mL但小于2,000 IU/mL）对肝细胞癌风险的影响[7]研究纳入了875名接受ETV治疗的初治慢性乙肝病毒感染者，中位随访4.5年， 9.7%的患者发现肝细胞癌。 LLV患者与持续病毒学应答（MVR, HBV DNA<12 IU/mL）患者发生肝细胞癌的风险比为1.98（95%CI:1.28-3.06；P=0.002）。 3年时LLV患者与持续病毒学应答患者的肝细胞癌累积发病率分别为3.2%和6.2%；5年时分别为7.5%和14.3% 。分页标题

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肝细胞癌累积发病率LLV：低病毒血症；MVR：持续病毒学应答对其中443例肝硬化患者的分析显示，近1/4的LLV肝硬化患者在5年内发生肝细胞癌，与持续病毒学应答的肝硬化患者的相对风险比为2.2（95%CI:1.34-3.60; P=0.002）。这项研究表明， ETV治疗期间出现LLV与更高的肝细胞癌风险有关，合并肝硬化的LLV患者肝细胞癌风险增加更为明显。提示我们切不可忽视一线抗病毒治疗（如ETV）期间的LLV 。总而言之， LLV带来的肝纤维化进展风险和肝细胞癌风险不可小觑，仍需密切监测患者的HBV DNA水平，并采用高灵敏度的HBV DNA检测方法，以便及早发现LLV 。下期文章我们将来探讨LLV对肝硬化和肝细胞癌患者带来的危害，敬请期待。

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参考文献：
[1]中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J]. 中华临床感染病杂志,12(6):401-428.
[2]Sun Y, Zhou J, Wang L, et al. New classification of liver biopsy assessment for fibrosis in chronic hepatitis B patients before and after treatment[J]. Hepatology, 2017, 65(5): 1438-1450.
[3]Sun Y, Wu X, Zhou J, et al. Persistent Low Level of Hepatitis B Virus Promotes Fibrosis Progression During Therapy[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2020.
[4]Yenilmez E, ?etinkaya R A, Tural E. Diagnostic Dilemma for Low Viremia with Significant Fibrosis; is Hepatitis B Virus DNA Threshold Level a Good Indicator for Predicting Liver Damage?[J]. Balkan medical journal, 2018, 35(4): 326.
[5]Paik N, Sinn D H, Lee J H, et al. Non‐invasive tests for liver disease severity and the hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B patients with low‐level viremia[J]. Liver International, 2018, 38(1): 68-75.
[6]Huang Y J, Yang S S, Yeh H Z, et al. Association of virological breakthrough and clinical outcomes in entecavir-treated HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. PloS one, 2019, 14(8).
[7]Kim J H, Sinn D H, Kang W, et al. Low‐level viremia and the increased risk of hepatocellular carcinoma in patients receiving entecavir treatment[J]. Hepatology, 2017, 66(2): 335-343.
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