医学界|ASCO年会妇科肿瘤3大亮点深度解读

“CACA专家带你看ASCO”——妇科肿瘤领域的新理念、新技术。
2020年ASCO（美国临床肿瘤协会）年会于5月29日-31日线上举办，公布了众多新研究进展。为了让我国医生第一时间了解到此次ASCO年会展现的妇科肿瘤领域的新理念、新技术，中国抗癌协会（CACA）联合医学界传媒，共同发起“CACA专家带你看ASCO”线上活动，本次邀请到复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任、妇科肿瘤多学科综合治疗首席专家，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员吴小华教授来分析妇科肿瘤最新进展。
医学界：复发性卵巢癌选择手术还是化疗，一直是比较争议的话题。这次ASCO口头报告有2项研究（摘要号6000和摘要号6001）对这个话题进行了探讨，请问您如何看待这两项研究的结果？对临床有何启示？
吴小华教授：手术与化疗作为卵巢癌治疗的基石，已经受到了肯定。不过，对于铂类敏感复发性卵巢癌患者，手术能否提高生存期，一直缺乏前瞻性的研究来证明。目前，国际上有AGO DESKTOP III、GOG213和SGOG SOC-1三项临床研究正在进行。这三项试验的设计方法虽然一定差异，但是试验目的都在于探讨铂类敏感复发性卵巢癌患者在手术后进行辅助化疗能否带来OS（总生存期）获益。
AGO DESKTOP III在这次大会上公布了研究结果（摘要号6000），更新了OS最终结果。其实，该研究在2017年就已经公布了PFS（无进展生存期）的阳性结果。这项研究纳入了AGO评分好的铂类敏感复发性卵巢癌（PSROC ，无铂类化疗的间期超过6个月）患者，随机分为二次细胞减灭术+铂类化疗组或立即铂类化疗组。结果显示，手术+化疗组成功显著延长了中位OS（53.7 vs 46个月， P=0.02）及中位PFS（17.4 vs 11.9个月， P＜0.001）。

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图1 AGO DESKTOP研究的OS结果

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图2 AGO DESKTOP研究的PFS结果
与单纯化疗组相比，完全手术切除的患者中位OS延长了15.9个月（61.9 vs 46个月， P＜0.001 ， HR 0.57）。因此，这项研究明确了二次细胞减灭术在铂类敏感复发性卵巢癌患者的重要治疗作用。

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图3 AGO DESKTOP研究的OS亚组分析
另外，上海臧荣余教授团队的SGOG SOC-1研究（摘要号6001）同样证实了通过二次细胞减灭术可以提高铂类敏感复发性卵巢癌患者的中位PFS（17.4 vs 11.9个月， P＜0.001 ， HR 0.58）。

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图4 SGOG SOC-1的PFS结果
不过我们发现了另一个现象，在2018年发表的美国GOG-0213研究中，却认为二次细胞减灭术不能改善铂类复发敏感性卵巢癌患者的预后，未达到OS研究终点，该结果当时引起了很大的争议。相比之下，今年ASCO大会上两项研究都达到了阳性结果，那原因是什么呢？
这主要是因为试验的设计及患者的选择有所区别，其中AGO DESKTOP III是按照AGO标准纳入患者， SGOG SOC-1研究则是按照上海的iMODEL的标准，而GOG-0213是按照手术医生的评估标准。
另外，手术医生也是影响研究结果的关键因素。既往及目前的多项研究都显示，二次细胞减灭术只有达到R0完全切除时，患者的预后才会有明显的生存获益。
最后就是患者第一次手术的情况。如果患者在首次手术未达到R0 ，则很难达到二次细胞减灭术的入组标准。
总体来说，对于铂类敏感复发性卵巢癌患者，我们已经确定了二次细胞减灭术+化疗可以提高患者的临床疗效（PFS及OS），但研究成功的关键在于选对正确的患者、正确的医生和正确的医院。分页标题
医学界：PARP抑制剂的应用是复发性卵巢癌近年来的热点进展。此次大会公布了SOLO-2研究的最终OS数据（摘要号6002）。请问您如何看待这项研究的结果？PARP抑制剂作为维持治疗在复发性卵巢癌患者中的应用地位如何？
吴小华教授：这是一项非常重要的研究进展。 PARP抑制剂的出现改变了卵巢癌的治疗策略，可用于晚期卵巢癌的一线、二线维持治疗及后线单药治疗，填补治疗空白。但是，截至目前尚无任何一项前瞻性研究能证实PARP抑制剂能显著改善卵巢癌患者的OS 。在今年ASCO大会上，奥拉帕利在SOLO-2研究中证实了单药用于铂类敏感复发性卵巢癌的维持治疗，可以提高OS（51.7 vs 38.8个月， P=0.0537 ， HR 0.74）。

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【医学界|ASCO年会妇科肿瘤3大亮点深度解读】图5 SOLO2研究的最终OS结果
这项研究的意义非凡，在既往的多个PARP抑制剂的一线/二线维持治疗研究中，虽然都可以达到PFS获益，但是尚无OS获益的报道。此外，在其他妇科肿瘤的前瞻性研究中（包括抗血管生成药、PD-1/PD-L1免疫药物）也没有报道过OS的提高。 SOLO-2研究带给了大家非常好的消息，肯定了奥拉帕利维持治疗铂类敏感复发性卵巢癌患者的作用和地位。
我们要知道，虽然已经有多个PARP抑制剂（如奥拉帕利、尼拉帕利、Rucaparib）都已经获得FDA批准铂类敏感复发性卵巢癌维持治疗的适应证，但是不同人群的获益是有区别的。在SOLO-2研究中，纳入gBRCA及sBRCA突变人群，包括高级别浆液性卵巢癌或卵巢子宫内膜样腺癌，最终都能从奥拉帕利治疗获益。这里提醒大家， PARP抑制剂的最佳获益人群类型为gBRCA＞sBRCA＞HRD（同源重组修复缺陷）＞高级别浆液性卵巢癌或卵巢子宫内膜样腺癌，我们在临床使用时要注意它的效价比。
医学界：会议上有2项新研究（摘要号6004、6005）入选了口头报告，分别是ADC药物联合贝伐珠单抗，以及PD-1抑制剂治疗复发性卵巢癌的结果，在特定人群中有显著的获益。您如何评价这些药物研究的结果和前景？
吴小华教授：对于复发性卵巢癌，尤其是铂类耐药的患者，是临床治疗待解决的燃眉之急，对此也开展了多项研究。今年ASCO大会上有两项研究进行了口头报道。第一项研究使用抗叶酸受体α（FRα）的ADC（抗体偶联物）新药MIRV（Mirvetuximab soravtansine）联合贝伐珠单抗治疗无论是铂类敏感或铂类耐药的复发性卵巢癌患者（摘要号6004），结果显示ORR（客观缓解率）达到了47% 。对于FRα高表达的患者， ORR可以达到64% 。这说明FRα抗体作为新型靶向药物的疗效得到了证实。

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图6 MIRV的疗效结果
在既往研究中也报道过FRα抗体的研究，认为只在铂类耐药患者中有效，而本次MIRV+贝伐珠单抗更是达到了令人满意的疗效。这提示， FRα可能是卵巢癌治疗的新靶点，可以针对它开展更多的研究，另外也告诉我们可能FRα抗体与抗血管生成药联合的疗效会更好。
另一项研究（摘要号6005）是免疫药物帕博利珠单抗。目前，虽然FDA已经批准了帕博利珠单抗的宫颈癌适应证，但是却未获批用于卵巢癌，并且在晚期卵巢癌中仍未有任何一个免疫药物的适应证获批。此次研究中，将帕博利珠单抗用于经治的晚期复发性卵巢癌，按照患者既往的治疗线数分为1-3线组和4-6线组。结果显示，帕博利珠单抗展现了一定的疗效（总人群ORR为8.5%），但是我认为这并没有达到突破。
表1帕博利珠单抗治疗卵巢癌的疗效

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这项研究告诉我们，免疫治疗在卵巢癌的日后研究方向，需要对获益人群进行精准的筛选，找到合适的疗效预测指标，单是以PD-L1表达作为标志物其实并不够。此外，也可以通过免疫联合其他药物来取得更好的成绩，比如免疫联合血管靶向药物、PARP抑制剂等等。
医学界：SENTICOL研究（摘要号6006）是一项早期宫颈癌前哨淋巴活检对比盆腔淋巴结切除术的研究，研究结果证明前哨淋巴结活检在早期宫颈癌患者中的应用可行。请问前哨淋巴结活检目前在宫颈癌手术中的应用现状如何？临床上操作应该注意哪些问题？
吴小华教授：这项研究对比了早期前哨淋巴结活检阴性的宫颈癌患者只用前哨淋巴结活检与接受盆腔淋巴结切除术的疗效。结果发现，两者的DFS（无疾病生存期）结果相似。

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图7 SENTICOL研究的DFS结果
目前，对于可手术宫颈癌患者的治疗金标准为系统的盆腔淋巴结切除术，甚至是腹主动脉旁淋巴结清扫。虽然ASCO报道的这项研究首次得到了不做盆腔淋巴结切除术的预后并没有显著性差异，但是我们要知道研究纳入的患者均为淋巴结活检阴性的早期患者，对于淋巴结活检阳性或不确定的患者，我们都要进行系统的盆腔淋巴结切除术。另外，前哨淋巴结的阴性/阳性结果判断使用的是双种的显影技术（比如patent blue染色与放射性同位素两种方法结合），并且前哨淋巴结的病理结果是按照超分期（ultrastaging）检测方法，仍有许多不完善之处，因此用局部活检来代替系统性盆腔淋巴结切除术可能还为时过早。
医学界：此次ASCO大会，刘继红教授的一项STARS研究（摘要号6007）入选了口头报告，涉及早期宫颈癌根治性子宫切除术后辅助治疗的方式选择，显示序贯放化疗或是优选方案。请问您如何评价这一研究将给宫颈癌领域带来的意义？
吴小华教授：首先要祝贺中山大学附属肿瘤医院的刘继红教授团队，十年磨一剑，做出了这项阳性的结果。这意味着，早期宫颈癌在根治手术后进行序贯放化疗的疗效要优于同步放化疗或单纯的放疗。这项研究历经十年，纳入的患者量也非常多。

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图8 STARS研究的DFS结果
不过我认为这项研究还存在一些可以完善的地方，比如在其中一个对照组中只用了单纯放疗，既往研究显示单用放疗的预后较差。另外，单纯放疗组中患者的淋巴结转移率较低，这是值得探讨的地方。虽然结果为阳性，对临床治疗有一定指导价值，但还不足以改变早期宫颈癌患者的治疗模式。当然，这项研究告诉我们序贯放化疗也是一种可选的方案，未来我们可以通过进一步研究来验证。
医学界：我们看到，您团队的三项研究（摘要号6032、6034、6061）也入选了ASCO壁报展示，请问您能否介绍一下这些研究的背景、研究过程和主要结果？
吴小华教授：这三项研究都是II期初步的试验结果，样本例数较少。其中有一项是国产研发的全人源化PD-1单抗Gls-010治疗45例既往化疗后的复发/转移宫颈癌患者。结果显示， ORR为26.8% ， DCR（疾病控制率）为53.6% 。这是一个很好的结果，因为对于复发/转移性宫颈癌患者在化疗进展后常规方案治疗的ORR只有不到10% 。帕博利珠单抗基于Keynote158试验获得FDA批准用于宫颈癌患者，不过ORR只有14% ，相比之下我们的研究展现了一定差距。当然， Gls-010研究的患者例数较少，我们期待后续数据的更新。
表2 Gls-010治疗宫颈癌的疗效

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另外两项研究使用的是国产口服小分子抗血管生成药物安罗替尼，用于复发/转移性宫颈癌及难治性卵巢癌患者。结果显示，安罗替尼的疗效非常可观。
从这三项临床研究中我们也看到了国内妇科肿瘤正面临的问题。那就是复发/转移性宫颈癌患者在中国较多，我们要注入更多精力在这类人群的诊疗上。此外，我们要支持国产原研药物的发展，包括PD-1/PD-L1免疫药物、血管靶向药物等。令人欣喜的是，一些国产药的初步成果已经在ASCO大会上得到了报道。
医学界：这次ASCO大会上的LBA 6008公布了妇科罕见肿瘤的研究， Avelumab治疗妊娠滋养细胞肿瘤的数据，能否请您简单介绍一下这个研究意义？
吴小华教授：相比国外，中国的妊娠滋养细胞肿瘤还是相对较多。这项研究针对的是低危（复发风险低）患者，针对这类患者我们一般使用的是单药化疗，在疗效不佳时换用其他单药化疗或联合方案。该研究中，在化疗单药无效的情况下直接使用PD-L1单抗Avelumab免疫治疗，取得了一定的效果。
对于低危的妊娠滋养细胞肿瘤，一般PD-L1表达都会偏高，从原理来讲，用免疫治疗非常合适。目前，这类患者也可以用其他方案治疗，该研究进一步扩展了治疗手段。我们期待更多样本及数据的报道。
医学界：吴教授您是国内妇科肿瘤学术方面的权威，也是中国多项研究的领头人，请问您认为这次ASCO大会妇科肿瘤领域最具亮点的研究是什么？您认为近期还有哪些妇科肿瘤相关的研究值得期待？
吴小华教授：今年ASCO大会妇科肿瘤的亮点主要有三方面。
对于既往二次细胞减灭术存在的争议，这次的两项研究展现了PFS或OS的获益，明确了二次细胞减灭术在铂类敏感复发性卵巢癌的治疗价值。我们可以毫无疑问的根据研究入组标准的患者特征来使用二次细胞减灭术进行治疗。
大会首次报道PARP抑制剂奥拉帕利作为铂类敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，可以带来总生存期获益，更加确实了PARP抑制剂在这类人群的标准治疗地位，值得临床推广。
国产新型药物成功在国际舞台亮相。特别是对于值得我们关注的中国复发/转移性宫颈癌患者，新药展现了初步疗效。
我期待，临床上能有更多高水平的医生来完成二次细胞减灭术以达到R0切除，让更多的患者获益。对此，我们需要培养中国妇瘤科医生，以期二次细胞减灭术能达到70%-80%的R0率。其次，我也期待奥拉帕利在一线维持治疗的SOLO-1研究中也能显著提高OS ，就如这次的SOLO-2研究一样。我相信应该是可以的。最后，我希望有更多的国内创新药物能走向世界，不但能为中国的患者服务，更能为全球患者服务！
专家介绍

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吴小华教授
主任医师，教授，硕士生导师，博士生导师。
复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任、妇科肿瘤多学科综合治疗首席专家；
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员；
中华医学会妇科肿瘤专业委员会常委；
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事；
上海市抗癌协会理事。
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来源：医学界
作者：俞舜仁
校对：臧恒佳
责编：郑华菊