医脉通|非小细胞肺癌：脑转移靶向治疗研究进展盘点

肺癌脑转移是脑转移瘤中最常见的类型，约20%～56%的肺癌会发生脑转移。随着精准医学的发展，放疗、靶向治疗及免疫治疗等新方法已开拓了一片新领域，越来越多的方法被证实能为患者带来生存获益。本文主要总结了NSCLC中脑转移相关的靶向治疗研究进展。
流行病学与预后
脑转移发生在约30%的实体瘤中，有数据显示，在某些原发性肿瘤中，脑转移的真实发生率可能更高。肺癌、乳腺癌和黑色素瘤最常发生脑转移，占67%-80% ，基于SEER的数据，小细胞肺癌（SCLC）或非小细胞肺癌（NSCLC）患者在诊断时脑转移率最高。相比之下，前列腺癌、头颈癌、皮肤癌(非黑色素瘤)和食道癌很少转移至大脑。
当今治疗时代，新的预后标准不仅基于原发性肿瘤组织学类型，还基于任何临床相关的分子特征（图1）。例如， NSCLC中，原分类最佳预后组患者的中位OS为7.1个月，而基于预后评分系统（GPA） 3.5-4.0 ，最佳中位OS为11个月；基于DS-GPA 3.5–4.0 ，最佳中位OS为14.8个月，而目前，基于GPA 分子标志物3.5-4.0 ，最佳中位OS为46.8个月。

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图1 五种常见实体瘤脑转移的关键特征
脑转移基因表达谱
目前看来，研究者们才刚开始揭秘可能导致肿瘤进展并扩散至颅内的分子机制或特征。这一领域的研究极大地丰富了我们对脑转移中潜在可靶向基因突变的认识，包括脑转移与原发肿瘤基因突变的差异。
例如，一项研究中， 86个脑转移样本（有配对原发肿瘤样本）的全外显子基因测序分析显示，一半以上（53%）脑转移患者的可靶向突变在原发肿瘤中未检测到，在这些突变中， 51%的突变与CDK4/6抑制剂的敏感性相关， 43%突变与PI3K–AKT–mTOR 通路抑制相关， 33%突变与HER2或EGFR抑制相关（图2）。此外，通过对比来自同一患者的不同脑转移样本发现，大多数不同的脑转移存在着同样的可靶向驱动基因突变（共7例患者， 29/30），而颅外转移瘤并没有出现脑转移瘤中出现的可靶向基因突变。另一项研究分析了61例可切除脑转移NSCLC患者的特征，结果显示，与原发肿瘤组织活检相比， CDK和PI3K信号通路在脑转移瘤中更丰富。

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化疗
一般地，一旦手术治疗和放疗不可用时，化疗将用于难治性疾病患者，目前已有多个研究探索了化疗用于脑转移的疗效，遗憾的是，多个研究显示化疗在脑转移患者中并没有表现出明显的缓解率。
靶向治疗
NSCLC中最常见的激活突变是KRAS功能获得性突变，见于约30%的NSCLC患者中。目前为止，还没有直接针对KRAS突变的靶向治疗获批。目前仅在EGFR突变和ALK重排的NSCLC患者中，靶向治疗取得了最令人鼓舞的结果。
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EGFR突变
敏感EGFR突变见于15%-35%的原发NSCLC中，与其他种族相比，敏感EGFR突变在亚洲患者中发生几率更高， EGFR突变患者更容易发生脑转移，但与EGFR野生型患者相比， EGRF突变脑转移患者的预后较好，有初步研究显示，第一代EGFR TKI(吉非替尼和厄洛替尼)在小范围患者有疗效。一项研究中，在41例接受吉非替尼治疗的可测量脑转移患者中， 10%产生部分缓解， 17%疾病稳定，在经治疗的患者中，包括27例之前接受过化疗和18例患者之前接受过WBRT的患者，中位缓解持续时间为13.5个月。另有研究显示，与标准方案相比，高剂量第一代EGFR TKI脉冲式给药可增加疗效。
此外，有研究还探索了放疗联合EGFR抑制剂的疗效，一项II期研究纳入了40例脑转移NSCLC患者，厄洛替尼+WBRT使患者的总缓解率达到了86% ， EGFR野生型和突变型患者的中位OS分别为9.3个月和19.1个月。而一项纳入了80例患者的II期随机研究显示，与安慰剂+同期WBRT相比， WBRT+厄洛替尼并没有带来获益。因此，联合治疗方案需要进一步的研究与探索。分页标题
EGFR T790M突变是第一代EGFR抑制剂最常见的耐药机制之一，第三代EGFR TKI奥希替尼，因其在T790M突变患者中的有效性而备受关注，奥希替尼在第一代EGFR TKI治疗进展T790M突变患者中有效，且目前成为敏感EGFR突变患者的一线优选方案，一项III期研究显示，中枢神经系统（CNS）进展在奥希替尼组中仅占6% ，而第一代EGFR TKI组中为15% ，与EGFR TKIs相比，奥希替尼也与较好的颅内PFS相关（HR=0.47 ， P=0.007）。一项研究纳入了419例EGFR T790M突变患者，其中包括144例脑转移患者，脑转移患者分别接受奥希替尼和化疗，结果显示，两组的中位PFS分别为8.5个月和4.2个月(HR=0.32) 。基于此，奥希替尼可考虑用于脑转移患者的一级预防。
02
ALK重排
ALK重排见于约4%-7% NSCLC中，随机临床研究中，第一代ALK抑制剂克唑替尼对比化疗显示出了颅内活性的微小改善（12周和24周疾病控制率），新型ALK抑制剂，例如阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼和劳拉替尼有较高的血脑屏障穿透性，且具有较高的颅内活性。
一项纳入140例ALK重排患者的研究中，所有入组患者之前至少接受过包括两种治疗方案，结果显示， 100例基线时脑转移患者的颅内ORR为45% 。阿来替尼在I/II期研究中显示出有潜力的活性，后续在III期研究中得到进一步验证，该研究旨在评估阿来替尼对比克唑替尼用于初治患者的疗效，结果显示，两组的中位PFS为未达到和10.2个月（HR=0.34 ， P＜0.0001）。颅内PFS HR为0.34（P＜0.0001）。因此，阿来替尼在脑转移患者中的疗效进一步得到验证。在一项纳入303例患者的随机研究中，阿来替尼能否继续带来获益呢？该研究结果显示，阿来替尼组和克唑替尼组分别有12%和45%的患者产生颅内疾病进展（HR=0.16 ， P＜0.001）。一项II期研究显示，在ALK重排脑转移NSCLC患者中，布加替尼组与克唑替尼组的ORR分别为78%和29% 。基于上述研究，阿来替尼成为ALK重排脑转移患者的一线治疗方案，而塞瑞替尼和布加替尼都是ALK重排脑转移患者较好的可选方案。
参考文献：
Suh JH, Kotecha R, Chao ST, Ahluwalia MS, Sahgal A, Chang EL. Current approaches to the management of brain metastases. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(5):279–299. doi:10.1038/s41571-019-0320-3
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