谁才是内分泌疾病的真正\＂元凶\＂? 面对患有多种内分泌疾病的患者该如何

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面对患有多种内分泌疾病的患者该如何诊断? Neurology杂志5月8日报道的病例给我们展示了很好的临床推理过程。

面对患有多种内分泌疾病的患者该如何诊断? Neurology杂志5月8日报道的病例给我们展示了很好的临床推理过程。本文进行了整理，希望能对大家的临床工作有所裨益。

病史和查体

患者为65岁男性，汽车经销商，因"垂体肿块"转诊入院。转诊前2年，患者出现多尿、多饮，锻炼时耐力下降、疲劳，体毛脱落和勃起功能障碍。

内分泌科检查显示低促性腺素性功能减退症、肾上腺皮质功能减退以及中枢性尿崩症，为此患者接受睾酮、氢化可的松和去氨加压素治疗，症状得到适当控制。无头痛、视力下降和神经缺陷症状。脑垂体MRI检查显示垂体增大及垂体柄增强(图1)。

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图1 患者头颅MRI检查结果。A为T1加权影像，B为T1加权增强影像

既往阑尾炎病史，既往体健至发病前6年。6年前，患者出现前列腺炎并自愈。1年后，出现胰腺炎并继发内分泌和外分泌功能不全。考虑为酗酒所致(患者明确否认饮酒过量)，诊断为酒精性胰腺炎，为此接受胰酶替代疗法和口服抗糖尿病药物治疗。4年前，患者出现唾液腺肿大并自愈。包括视野检查在内的神经系统检查未发现异常。

思考:1. 最可能的诊断是什么?鉴别诊断有哪些?

诊断和鉴别诊断

头颅MRI显示垂体增大以及垂体柄明显增强。在鉴别诊断之前，最需要考虑的是患者既往及当前临床表现是一元论还是多元论。该患者坚持否认过量饮酒，因此酒精性胰腺炎作为独立疾病的可能性降低，提示应将胰腺炎视为某个疾病的其中一个症状。综合胰腺、唾液腺、前列腺和脑垂体的临床表现以及伴随自发改善的慢性进展性过程，最可能的诊断是IgG4相关疾病(IgG4-RD)。

基于垂体功能障碍和MRI上的异常表现需要鉴别的有原发性淋巴细胞性垂体炎和结节病。抗Ma2抗体相关性脑炎、结核、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、淋巴瘤和转移性癌症的可能性较小，因为该患者的病程呈慢性病程并且没有出现神经系统相关症状。

Erdheim-Chester病是一种非常罕见的细胞来源不明的非朗格罕组织细胞增多症;该病好发于中老年人，平均发病年龄在54岁，无性别差异;该病累及范围广泛，长骨受累最常见，因此骨痛是最常见的症状。Erdheim-Chester病具有慢性病程，也可能引起慢性垂体功能障碍，但该患者没有因骨骼受累引起的疼痛，因此可能性不大。

影像学表现不像是典型的颅咽管瘤或垂体大腺瘤，因为二者在T1相上常表现为囊肿、坏死或出血。

思考:2. 需要哪些进一步检查?

进一步检查对于IgG4-RD的诊断，应始终尝试通过组织病理学证实。但也有例外，比如I型自身免疫性胰腺炎，基于临床表现和影像表现即可确诊;垂体的表现也是如此。IgG4-RD常常对治疗反应良好，这使得垂体活检较少选择。

IgG4相关性垂体炎的替代诊断标准已有报道，该标准可以诊断MRI上垂体或垂体柄异常的患者，伴:(1)其他部位活检证实为IgG4-RD或(2)血清IgG4水平升高(> 140 mg/dL)和对糖皮质激素反应良好(即MRI病灶变小和症状改善)。另外，也可以对脑脊液进行IgG4水平检测。但应强调的是IgG4水平的增加对IgG4-RD既不特异也不敏感。

为了探讨该患者最可能的鉴别诊断，第一步应完成肺部影像和实验室检查(血清IgG4、血管紧张素转换酶和溶菌酶)。如为结节病，肺部影像可能会显示淋巴结受累和血管紧张素转换酶或溶菌酶水平升高，尽管这些结果既不敏感也不特异并且可能需要进行组织病理学检查来确诊。原发性淋巴细胞性垂体炎的确诊也需要组织病理学检查支持。

该患者血清IgG4水平高于正常上限10倍(1,360 mg/dL)，肺部影像、血管紧张素转换酶和溶菌酶水平均正常。综合以上检查结果，该患者没有进行脑脊液检查和活检，最后诊断为IgG4-RD。

IgG4-RD是一种慢性自身免疫性疾病，男性患病率更高，平均年龄为67岁。许多不同的器官表现可以单独或同时出现，因此诊断起来比较困难。IgG4-RD的神经系统表现并不常见，包括硬脑膜炎(有时累及脑实质)，实质内、脑膜、眼眶、或静脉窦炎性性肿块(假瘤)以及可能(多部位)的神经病变和垂体炎。

IgG4相关性垂体炎比较罕见，最近才有报道。在一项回顾性研究中，大约40%先前诊断为原发性淋巴细胞性垂体炎的病例在重新活检后显示为IgG4-RD，提示这一疾病越来越得到重视。

IgG4-RD的病因尚不清楚，认为为免疫反应异常所致。环境或职业性毒素可能是这种免疫反应的触发因素之一。在一个IgG4-RD患者队列中暴露于可能的职业毒素的蓝领工人的比例较高。该患者除了担任汽车推销员外，还担任汽车修理工。

思考:3. 该如何管理该患者?

患者的管理目前只有1项临床随机对照试验报道了IgG4-RD患者的治疗。大多数患者对糖皮质激素反应良好，因此糖皮质激素为一线治疗手段。如前所述，对糖皮质激素反应良好是IgG4相关性垂体炎的诊断标准之一。但非IgG4-RD特异性，结节病也可能表现出对糖皮质激素反应良好。

尽管并非所有的IgG4-RD都对糖皮质激素反应良好(取决于受影响器官中纤维化的程度)，但当患者对糖皮质激素无反应时应该重新考虑诊断。对于该患者，当糖皮质激素无效时应考虑垂体活检因为这可能会提示另一种诊断，如对糖皮质激素无反应的Erdheim-Chester病;或者进一步确诊为IgG4-RD并为进行二线治疗提供依据。

目前尚无关于治疗剂量及加药速度的报道，有人建议泼尼松龙开始剂量为0.6-1 mg/kg /d。二线免疫抑制剂如硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤等在IgG4-RD中尚未有研究报道。当糖皮质激素单药治疗无法充分控制疾病或糖皮质激素不能逐渐减量时，可考虑使用这些药物。另外，B淋巴细胞耗竭剂利妥昔单抗已有报道。

该患者接受泼尼松治疗，初始剂量为20 mg。治疗后血清IgG4水平有所下降但未达到正常水平(图2)。

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图2 基线和治疗后的血清免疫球蛋白G4(IgG4)水平

IgG4水平在治疗后通常不会正常化，并且在复发的情况下可能不会增加，因此只能作为一种辅助性监测手段。由于可能需要长期治疗，该患者加用了硫唑嘌呤。但由于过敏反应，硫唑嘌呤被霉酚酸酯替代。治疗1年后，患者病情稳定，MRI病灶得到改善，表现为增强减弱(图3)。

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图3 治疗1年后头颅MRI T1加权增强影像