一度被打入冷宫的时间疗法，迎来第二春了吗？|Nature长文将给药时间与病人的生物钟同步起来具有

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原文以Medicine"s secret ingredient —? it"s in the timing为标题

发布在2018年4月17日的《自然》新闻特写上

原文作者： Lynne Peeples

将给药时间与病人的生物钟同步起来具有显而易见的益处，但数据是否足以克服长期以来的障碍还是一个未知数。

Carole Godain记得她9年前参加的临床试验的很多细节。按一个蓝色的按钮，她就会得到化疗药物，然后绿灯亮起来表示药物滴到了她的静脉。当然还有注射时间，每晚10点，每次治疗都如此。

Illustration by Viktor Koen

各种结果显示，当时留给Godain的时间所剩无几。她的第一次结肠癌治疗失败了，最后一次全身扫描显示，她的肝脏内有27个肿瘤在生长。因此，这位来自法国图尔的心理学家得到了参加维勒瑞夫保罗布鲁斯医院的一项临床试验的机会，该试验旨在检验在每天的特定时间给药是否会带来更强的药效或者是否会减少副作用。理想的情况是，这两个目的都能达到。Godain说：“我想提高自己被治愈的机率。”

如今，43岁的Godain已经被治愈了。治疗Godain的肿瘤学家Francis Lévi表示，虽然这一惊人的结果是出乎意料的，但越来越多的证据应该会促使人们对时间疗法产生更多的兴趣——规划治疗时间以得到最好的效果和最小的副作用。

人们对身体的昼夜节律，也就是生物钟，进行了长达四十几年的研究，生物钟会影响从哮喘到癫痫等各种疾病对药物和治疗的反应。研究表明，当今大多数的畅销药，包括胃灼热药物和勃起功能障碍药物，都是在一天中的特定时间服用时效果更好。Lévi目前就职于英国考文垂华威医学院，他领导了法国国家生物医学研究机构INSERM的一支团队，他说：“服药时，你一定知道剂量。我们发现有时候服用时间甚至比剂量更重要。”

然而由于各种原因，时间疗法，有时称为时间药物，仍然处于临床实践和药物开发计划的边缘。例如，直到十年前，科学家都还无法解释导致这些昼夜节律效应的分子基础。再如，临床数据一直不一致，尽管Lévi早期的几项试验显示接受时间疗法的患者治疗效果更好，但后来一项更大型的试验得到了参差不齐的结果。大多数患者没有像Godain一样幸运。

明尼苏达州梅奥诊所的肿瘤学家Axel Grothey表示，时间疗法面临的挑战是双重的：“一方面我们需要更多可靠的数据，另一方面我们需要证明这种做法是可行的。”他认为这种策略对于癌症治疗是不现实的。预约进行化疗的情况与电影院的座位预定情况大致相同，Grothey说：“下午4点这一时段可能供不应求，因为有太多需要在这个时间开始治疗的病人。”

尽管如此，Lévi和其他人仍表示乐观。全球性的非营利研究组织路德维格癌症研究所的科学主任Chi Van Dang已经留意到人们对时间疗法“重新产生兴趣”，这在某种程度上是因为昼夜节律科学迅速发展，并且已出现一些旨在个性化研究单一个体昼夜节律的实验和技术。Lévi认为，这些努力可能有助于阐明临床试验结果的不一致性，并使时间疗法对医生和患者来说变得更为可行。

Dang在去年9月由美国国家癌症研究所

（NCI）

举办的一个时间疗法研讨会上做了主旨演讲。作为世界上最大的癌症研究资助机构，NCI在几个月前开放了一项基金申请，旨在资助昼夜节律过程如何影响疾病进展和对治疗的反应这一领域的研究。Dang说：“已有证据显示时间疗法有益处，我们不能忽视它，我们只是需要以更智慧的方式应对挑战。”

时钟守望者

去年是时间疗法备受关注的一年。就在NCI研讨会结束一周后，诺贝尔生理学或医学奖被授予了三位科学家，以表彰他们阐明了控制昼夜节律的细胞机制。生物钟是一个了不起的系统。下丘脑的中枢生物钟几乎在每个器官和组织中都精心安排了一个外周生物钟网络，以开启和关闭一堆基因，其中包括编码药物靶分子和药物分解酶的一些基因。这些生物钟基因在癌症中尤为重要，因为它们控制着细胞周期、细胞增殖、细胞死亡和DNA损伤修复这些所有可能在癌症中失控的过程。

有一些癌症也是有生物钟的，研究人员正试图对这种昼夜节律加以利用。圣路易斯华盛顿大学医学院的神经肿瘤学家Joshua Rubin和同事想要开展一项关于一种常见的致命脑瘤——胶质母细胞瘤——的时间疗法临床试验，他们需要检查癌症随着时间的推移如何变化。所以他的团队改造了来自患者肿瘤的细胞，每当核心生物钟基因开启，细胞便表达萤光素酶

（使萤火虫发光的蛋白质）

，借此进行观察。

Rubin说：“这一过程非常动态，发光，熄灭。发光，熄灭。”研究小组开始在细胞周期的不同时间用药物处理肿瘤细胞，并发现这些细胞在生物钟基因Bmal1表达的日峰值临近时刻，对口服药物替莫唑胺最敏感。替莫唑胺是胶质母细胞瘤的标准治疗手段的一部分，Rubin推断，如果患者按指示，在Bmal1表达高峰时服用药物，药效可能更好。目前，他的研究小组正在小鼠模型和二十几名患者身上验证这一假设，让他们在一天中的不同时间服用药物。

这个试验第一次将时间疗法应用于胶质母细胞瘤的治疗，并且是美国目前唯一一个将癌症生物钟这一因素考虑在内的试验。曾经有一些美国试验暗示，时间疗法可能对卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌的治疗有益。然而，根据2016年的一项调查显示，在目前全球数万例正在进行的临床试验中，只有1%的试验将时间因素纳入其中。

时间疗法的前景令一些人感到兴奋，一部分原因在于其简单性。加州大学圣迭戈分校的神经肿瘤学家Jeremy Rich说：“如果我们仅通过改变一些时序安排，就能帮助人们减少药物副作用，延长寿命，提高生活质量，那真是太好不过了。”相关发现具有直观的吸引力。例如，类固醇水平是与生物钟同步的。科学家们在20世纪60年代末发现，上午服用用以治疗关节炎和哮喘的合成皮质类固醇药物甲基培尼皮质醇，比在其它时间服用更为安全。这是由于负责皮质醇释放的下丘脑的反馈通路在早上最不容易被抑制。

弗瑞德·哈金森癌症研究中心的神经外科医生Eric Holland 说，这些节律可能也会影响病人对放疗的反应。Holland已经证明了皮质类固醇会降低放疗对人体的疗效，并在小鼠中发现了放疗的最佳时间。

在迄今为止最高引的癌症时间疗法研究之一中， Lévi 和他的团队随机分配了186名结肠癌患者或接受时间疗法，或接受标准治疗。在接受时间疗法的患者

（如Godain）

中，略高于50%的患者对治疗产生了反应，而只有29%的患者对标准疗法产生了反应。在1月发表的一项研究中，研究人员发现被随机分配在下午进行心脏手术的298名患者，随后发生持续性心脏损害的风险是上午做同样手术的另298名患者的一半。为了避免外科医生导致的结果差异，该实验选择由同一批医生进行上午和下午的手术。

不同治疗的最佳时间似乎都不尽相同。伦敦弗朗西斯·克里克研究所的医生 Akhilesh Reddy认为基于心脏手术得到的发现或许也可以应用于其它手术，通过特定组织的特定酶的表达峰值来确定最优时间。Dang和其他研究人员发现上午进行放疗的效果要优于下午。但Dang表示，与化疗类似，不同的患者，不同的肿瘤，或许导致反应不尽相同。

Lévi和其他人认为，这也许可以说明为什么许多试图证实控制给药时间好处的研究得到了较模棱两可的结果。Lévi所领导的至今最大规模的癌症时间疗法试验，在564名转移性结直肠癌患者中检验了时间疗法和常规化疗的治疗效果，结果显示两组的存活时间整体相似。但是，当把患者再按性别分组时，研究人员发现对于男性来说早期死亡的风险下降了25%，而对女性来说上升了38%。

虽然 Lévi 已经开始对这些性别差异有所了解，但目前导致这种差异的原因还不明确。根据他的团队于2017年9月所做的报告，在一天之中，男性对一种抗癌药物的最耐受时间比女性要早4到7个小时，总体来说，癌症治疗会对女性产生更强的毒副作用。

年龄也是影响个体昼夜节律的因素之一。人体生物钟倾向于在青少年时期发生转变——偏好晚睡晚起，但随着年龄增长又会改变回去。总体而言， Lévi 发现大约有一半的患者有相似的昼夜节律模式。四分之一的患者昼夜节律周期开始时间较早，另外四分之一较晚，这两组可能分别就是人们所说的早鸟和夜猫子。通过这项研究，最起码我们认识到不存在适合所有时间疗法的治疗时间。

挑战时刻

芝加哥西北大学费恩伯格医学院睡眠医学主任Phyllis Zee表示，时间疗法有很大的潜力，但我们需要找到实用的生物标志物来帮助临床医生确认治疗的最佳时间。她说：“这些标志物才是时间疗法得以应用的关键，目前我们还没有准备好迎接时间疗法的黄金时代。”

Lévi一直在努力尝试研究如何更好地追踪个体生物钟。Lévi说，在 Godain开始她的家庭时间疗法之前，她戴了一个类似手表的装置以纪录她的生物钟。Godain拥有很规律的睡眠-清醒周期，Lévi认为这可能对她的成功治疗起到了积极的作用。他同其他研究人员现在正在运用更复杂的工具来辨别昼夜节律时间，包括戴在胸部的温度传感器，血液样品和唾液测试。宾夕法尼亚大学的一个研究小组正在整合来自可穿戴设备、智能手机应用和生理样本的数据，以定义每个人的“时序组”，确定用于优化时间疗法的最佳预测因子。

从某些角度看，时间疗法可以代表个体化治疗的一个方面。弗吉尼亚理工学院的分子生物学家Carla Finkielstein说：“将时间维度纳入个体化医学领域，会带来巨大的变化。如今我们已经有了很好的分子学基础。希望这是个良好的开端。”

我们还面临着其它现实挑战。费用和便利性是主导医院开展时间疗法决策的核心因素。法国里尔大学的分子药理学家、上述关于心外科手术的论文的通讯作者Bart Staels承认，将心脏手术限制在一天中的特点时段是不现实的。但医生可以选择为高并发症风险患者优先安排在下午进行手术。又或者在未来，临床医生可以使用一种药物造成人为“时差”，使患者心脏将上午的手术当作下午的手术。

英国曼彻斯特大学的内分泌学家 David Ray 表示，制药公司不愿意采取时间疗法主要有几个原因。即使不考虑时间，让患者服药都很困难。据世界卫生组织统计，只有约50% 的慢性病患者遵循治疗建议。更重要的是，监管机构可能会坚持认为，针对时间优化药物，需要提供更多的警告，以警示不按时服药的风险。对于谨慎负责的制药商来说，这绝对不是一个好的卖点，更不用说证明基于时间的治疗反应所需的成本。Ray表示研究分组需要扩大一倍以证明此时给药要优于彼时，而对于已经投入市场且产生盈利的药物，制药公司缺乏回头研究服药时间的动力。

Ray和其他人还表示他们担心制药公司制造出每天服用一次和其他一些长效配方药物。这样做可能会导致一些意想不到的后果。例如，如果维持靶向炎症分子 TNF-α 的药物在体内的浓度，会持续损伤免疫系统。他说：“ 对于类风湿性关节炎等病症，实际只需要在4到5个小时的关键窗口期阻断TNF。”

宾夕法尼亚大学昼夜节律生物学家John Hogenesch说，关注治疗时机最终有望降低公司的成本，“我认为会时间疗法会改变治疗思维，使人们认识到，将时间纳入考量范围可以降低噪音，并改善临床结果。” 90％的候选药物会在药物开发的早期阶段失败，Ray认为纳入时间因素会降低这一比率。

Rubin和他的团队期待他们在美国的下一期试验，他们打算测量参与者的昼夜节律，然后相应地使用替莫唑胺。与此同时，在欧洲，研究人员正在使用便携式设备全天候的跟踪数千名患者的血压，以证明常规高血压药物在夜晚服用效果最好。2月份发表的一项研究指出，睡前服用药物的患者的心脏病、中风和其它主要心血管疾病发病率比早晨服药患者降低了67％。参与了前述高血压药物研究的西班牙维哥大学医生Juan Crespo Sabarís 指出，西班牙地区的医生现在建议睡前服药，把它当作一种简单、低成本的时间疗法。

对于时间疗法的拥护者，如 Lévi而言，这一方法的前景前所未有的光明。但是，考虑到试验结果的参差不齐，以及实施中所面临的实际挑战，许多科学家仍然保持谨慎的态度，尤其是在癌症治疗方面。 Grothey说：“终有一刻，我们要么需要彻底重新考虑时间疗法，努力获得更多的数据使其发挥作用，要么承认这只是肿瘤学史上的一个附注。”他想起20年前他进入癌症领域时，人们也曾对时间疗法感到兴奋，但是那种情绪转瞬即逝。他说：“当时我们很多人都因为这个方法太过复杂而放弃了它，而且当时也缺乏必要的技术手段。不过，现在可能会不一样。”

Nature|doi: 10.1038/d41586-018-04600-8

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