孟强:房颤导致脑梗死患者的二级预防房颤是导致高龄脑梗死发生的重要因素

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孟强:房颤导致脑梗死患者的二级预防。华法林|孟强|左心---

房颤是导致高龄脑梗死发生的重要因素，房颤脑梗死易复发，死亡率高，二级预防非常重要，口服抗凝药物治疗是关键。

房颤是导致高龄患者脑梗死发生的重要因素。由于房颤脑梗死易复发，且预后更差，房颤相关的栓塞性卒中比其他原因的卒中严重，因此二级预防非常重要。在2018年中国脑卒中大会上，云南省第一人民医院神经内科孟强教授带来题为"房颤导致脑梗死患者二级预防"的精彩报告。

房颤患者卒中风险高

在各年龄人群中，房颤可使卒中风险增加5倍;栓塞导致卒中的风险是系统性栓塞风险的8倍。房颤导致卒中发病的主要机制是心内血栓的形成，对于非瓣膜性房颤患者而言，左心耳是最常见的血栓形成部位。

中国的一项心房颤动流行病学研究对13个省份的14个自然人群共29079名参与者进行了调查，结果发现，非房颤人群中的卒中发生率为2.28%，房颤患者则高达12.95%，两者之间有显著的统计学差异(P<0.001)。

房颤所致卒中风险评估

高龄、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、心力衰竭、瓣膜病等均是房颤的危险因素。对80岁以上人群脑梗死患者的调查分析显示，其中25%是房颤所致。瓣膜性房颤需与非瓣膜性房颤区分开来，前者是指合并风湿性瓣膜病，主要是指二尖瓣狭窄，或者有机械瓣或生物瓣置换，这类人群伴有房颤被称之为瓣膜性房颤。有二尖瓣病变的房颤患者，卒中风险升高17倍。

因此，临床实践中有必要对房颤患者发生脑梗死的风险进行评估，常用的评估工具包括CHADS2评分、CHA2DS2-VASc评分及ATRIA评分。其中，ATRIA评分可实现对一级预防和二级预防的分开计算，更准确。

有项研究对这几个评分进行了比较，发现就一致性指数与净改善指数，ATRIA评分好于CHADS2评分和CHA2DS2-VASc评分，对低风险的部分患者可筛选出来，对预测严重卒中患者更好。此外，对于一级预防中有卒中风险的房颤患者起始抗凝治疗具有重要指导意义。

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房颤脑梗死的二级预防

1. 华法林

从二十世纪五十年代就开始采用华法林抗凝治疗用于预防房颤导致的脑梗死。一级预防中，Meta分析显示华法林较安慰剂降低房颤卒中64%，抗血小板降低卒中风险22%。二级预防中，急性卒中后不接受华法林的患者27%发生复发，接受华法林的18%发生复发，而无房颤的患者17%发生复发。

2. NOAC vs 华法林

新型口服抗凝剂(NOAC利伐沙班，达比加群，阿哌沙班)已成为非瓣膜性心房颤动(NVAF)华法林抗凝药物替代品。RE-LY研究、ROCKET-AF研究及ARISTOTLE研究共纳入50578例患者，汇总分析显示在非出血性卒中和全身性栓塞事件(SEE)的风险方面，NOAC和华法林相似，而NOAC的颅内出血风险(ICB)低于华法林。同时根据是否有卒中病史行亚组分析，发现新型口服抗凝药可降低既往卒中患者复发风险。

新型口服抗凝药物具有服用方便且无需调整剂量和频繁监测INR值的优势，可为非瓣膜性房颤患者带来明确获益且降低出血风险，故近年来得到各种指南的推荐。但是，需要强调，对于机械瓣患者(无论有无房颤)或与风湿性瓣膜病相关的房颤患者，华法林是目前唯一获批的卒中预防措施。

3. 左心耳封堵

房颤患者由于心房纤颤血液在此淤滞容易形成血栓，而90%的血栓被证实形成在左心房的一个附属结构-左心耳内。随着封堵左心耳预防房颤卒中临床试验的大量发表，左心耳封堵术已经被广泛接受作为在口服抗凝药有禁忌症的房颤患者预防卒中的一种可选方案。

抗凝药相关脑出血

需注意的是，颅内出血是当前长期抗凝治疗中最令人担忧的并发症，也是房颤患者抗凝药物使用率低的重要原因。临床实践中，对房颤患者行长期抗凝治疗前，我们可采用ATRIA评分、HAS-BLED评分等工具，评估患者的出血风险及综合风险获益，进而增加改善危险因素的意识和制定适应的抗凝措施。

HAS-BLED评分

? 评分为0分为低危人群，1-2分者属于中危人群，评分≥3分时提示患者出血风险增高

? HAS-BLED评分用来确定出血风险，增加改善风险因素的意识(例如血压、不稳定的INR和伴随药物)

? 不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证

? 当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施

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但是，也有专家认为长期使用口服抗凝药物导致的出血在部位、严重程度及结局方面存在较大的异质性，故出血评分(例如HAS-BLED或HEMORR2HAGES)的临床帮助并不大。

医生需要详细了解既往出血病史、出血部位，并咨询相关专业，例如胃肠道、眼眶、关节腔内，以及其他非神经专科出血。低凝状态、肝脏、肾脏或其他全身预示出血倾向，也需与相关学科探讨。

指南推荐意见

中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南2014推荐:

?对伴有心房颤动(包括阵发性)的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐华法林口服抗凝治疗，预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量是维持INR在2.0-3.0(I级推荐，A级证据)。

? 新型口服抗凝剂可作为华法林的替代药物，新型口服抗凝剂包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班(I级推荐，A级证据)。

? 伴有心房颤动的缺血性脑卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝药物治疗，推荐应用阿司匹林单药治疗(I级推荐，A级证据)。

中国脑出血诊治指南(2014)推荐:

? 使用抗栓药物发生脑出血时，应立即停用(I级推荐，B级证据)。

? 对口服抗凝药物(华法林)相关脑出血，静脉应用维生素K(I级推荐，C级证据)、新鲜冻干血浆和PCC(II级推荐，B级证据)各有优势，可根据条件选用。对新型口服抗凝药物(达比加群、阿哌沙班、利伐沙班)相关脑出血，目前缺乏快速有效拮抗药物。

? 不推荐rFVIIa单药治疗口服抗凝药相关脑出血(IV级推荐，D级证据)。

急性脑梗死后何时开始抗凝治疗

? 早期抗凝:出血转化风险增加

? 晚期抗凝:脑栓塞风险增加

对使用抗栓药物发生脑出血的患者，中国脑出血诊治指南(2014)推荐重新恢复抗栓治疗的时机需根据患者具体病情进行评估，权衡利弊后决定。对于房颤合并脑出血患者，其启动抗凝治疗的最佳时机为出血后约7-8周。需强调的是，上述患者发生出血转化后，应在4-8周待患者情况稳定后对其进行重新评估。

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图1 颅内出血的房颤患者启动抗凝治疗的时机

房颤导致急性脑梗死后何时开始抗凝治疗，研究显示，二级预防最佳抗凝治疗时间为卒中后4-14天。2016欧洲卒中学会房颤管理指南推荐:TIA患者在急性事件后当天就可以启动抗凝治疗;轻度卒中在3天后抗凝;中度卒中在6天后抗凝;重度卒中在12天后抗凝。中度和重度卒中进行抗凝治疗前需进行CT或MRI检查，对梗死灶是否转化为出血灶进行评估。

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图2 2016欧洲卒中学会房颤管理指南流程图

总结

?房颤是导致高龄脑梗死发生的重要因素

? 房颤脑梗死易复发，死亡率高，二级预防非常重要

? 口服抗凝药物治疗是关键

? 华法林是常规治疗，新型抗凝剂可为替代

? 急性脑梗死后，根据病情决定何时重启抗凝治疗

? 发生出血转化后，4-8周后稳定后重新评估