哪些醒后卒中能溶栓?WAKE-UP研究为你支招!|ESOC2018 医脉通编译整理

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导读:根据目前的指南，只有确定了急性缺血性卒中患者发病时间在4.5小时之内，才可以给予其静脉溶栓治疗。对于不知何时发病的卒中患者，是否溶栓以及如何筛选溶栓患者一直是一大难题。在近日的2018年欧洲卒中组织大会上，WAKE-UP研究的发布填补了这一空白，一起来看看研究的详情。

阿替普酶静脉溶栓是缺血性卒中患者症状发作后4.5小时内的标准药物治疗。然而据统计，有14%~27%的患者症状发作时间并不明确，因为有时患者会在睡眠中发病，只有在醒来时才会发现卒中症状，这种情况被称之为"觉醒型卒中"或"醒后卒中"。

醒后卒中患者一般不能接受静脉溶栓治疗，只有部分患者可以接受机械取栓术。而事实上，在醒后卒中患者中，大多数可能都发生在觉醒前的最后几个小时，并且在静脉溶栓批准的时间窗内。因此，找出一种方法来筛选出适合静脉溶栓的患者，对这类人群意义重大。

既往有研究显示，对于已知发病时间的卒中患者，MRI的DWI序列上已经可以确认可见的缺血性病灶，同时结合FLAIR在同一区域缺乏清晰可见的高信号的表现，可以作为预测患者发病时间在4.5小时内的一种方法。

而来自欧洲的研究团队近日完成了基于MRI的溶栓治疗的疗效和安全性(WAKE-UP)试验，以确定静脉溶栓治疗是否能改善卒中发作时间未知的患者的功能结局。

研究回顾:醒后卒中患者能否获益?

WAKE-UP为一项多中心研究，纳入了卒中发病时间未知的患者，并将其随机分配至静脉阿替普酶溶栓治疗组或安慰剂组。患者需满足年龄在18~80岁之间，卒中发作前功能独立，并且或者为醒后卒中，或者由于失语或意识混乱等原因不能准确报告症状发作时间。

为了排除哪些符合静脉溶栓标准的患者，研究要求患者最后已知良好的时间必须超过4.5小时，并且没有上限。所有患者均有MRI的DWI序列上可见的缺血性病变，但FLAIR序列无实质高信号，提示卒中发生时间在4.5小时内。研究排除了计划接受机械取栓术的患者。

研究的主要终点是有利的结局，定义为在90天时患者的改良Rankin量表(mRS)评分为0或1分。次要结局则为阿替普酶比安慰剂更能带来mRS评分较低的可能性。

研究预计纳入800名患者，但由于缺乏资金，在纳入503名患者之后便提前结束。这些患者中，254人被随机分配至静脉溶栓组，安慰剂组共249人。研究结果显示:

? 90天时出现有利结局的患者比例，在静脉溶栓组为131/246例(53.3%)，安慰剂组为102/244例(41.8%)(调整比值比[OR] = 1.61;95%置信区间[CI]，1.09 - 2.36; P = 0.02);

? 90天时mRS评分中位数在静脉溶栓组为1，安慰剂组为2(调整通用OR = 1.62;95%CI，1.17 - 2.23;P = 0.003);

? 静脉溶栓组有10例死亡病例(4.1%)，安慰剂组有3例(1.2%)(OR = 3.38，95%CI，0.92 - 12.52;P = 0.07);

? 静脉溶栓组的症状性颅内出血发生率为2.0%，安慰剂组为0.4%(OR = 4.95，95%CI，0.57 - 42.87;P = 0.15)。

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由此可见，对于未知症状发作时间的急性卒中患者，DWI上表现为缺血性病变，而FLAIR相应区域无实质高信号时，和安慰剂相比，使用静脉溶栓能够为患者带来更好的功能预后。相应地，接受静脉溶栓的患者出血风险也有升高的趋势。

研究启示:时间依然就是大脑

本研究显示，经过MRI的筛选对合适的发病时间未知的患者进行溶栓，可以为其带来90天时更好的功能结局。

由于无法确定症状发作的具体时间，醒后卒中患者以往不能接受溶栓治疗。目前急性卒中再灌注治疗的研究进展，主要是基于存在影像学上灌注不匹配的模式来筛选患者(如DAWN研究和DEFUSE 3研究)，而不是基于症状出现后的时间进行治疗的。

而本研究选择了MRI上DWI和FLAIR序列不匹配的病灶进行治疗，是基于这种现象表明患者发病时间在4.5小时内，这是溶栓治疗可接受的时间间隔。既往静脉溶栓试验的汇总分析显示，患者的结局对给药时间有时间依赖性，症状发作后4.5小时内，静脉溶栓疗效显著。本研究的患者虽然常被排除在以往的溶栓治疗研究之外，但研究结果显示他们确实可以从溶栓中获益。

不过，静脉溶栓组的患者症状性颅内出血比例较安慰剂组更高，这与以往的溶栓试验的结果也是一致的。但由于研究招募的患者数目比计划中要少，使得研究者难以对安全性问题做出更好的解释。如果能够进一步招募患者，安全性结局的差异会更加显著。

发病后4.5小时溶栓是缺血性脑卒中患者的常规治疗，也是改善患者预后的决定性因素。即使同样是在时间窗之内，更早期的溶栓也可以带来更好的结局。本研究通过影像学方法，寻找发病时间可能在时间窗内的醒后卒中患者，为判断哪些患者能接受溶栓治疗带来了新的希望。但同样地，"时间就是大脑"这句话仍然举足轻重，尽早进行血管再通治疗，对患者才是最重要的。

参考文献:

[1] G. Thomalla, et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset[J]. N Engl J Med. published on May 16, 2018.

[2] Tudor G. Jovin. MRI-Guided Intravenous Alteplase for Stroke - Still Stuck in Time[J]. N Engl J Med. published on May 16, 2018.

[3] Sue Hughes. Thrombolysis Benefits WAKE-UP Strokes. Medscape. May 17, 2018.

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