百度计算生物研究登Nature子刊！结果超斯坦福MIT，落地制药领域

杨净萧箫发自凹非寺
量子位 | 公众号 QbitAI
百度新研究，登上了Nature子刊。
科技公司卷到学术圈顶刊上不算稀奇。
但这次有点不同寻常。
研究领域与生物领域直接相关，接收该论文的期刊Nature Machine Intelligence（NMI），影响因子达到了16.649。

文章插图
除了专业度保障，研究的实验结果也超越MIT斯坦福。
而且更关键的在于，跟后者大部分“产学研”模式不同。
百度是实打实自己独立搞出来的——
作者全部来自螺旋桨PaddleHelix，百度生物计算团队。
嗯，还是可复现的那种，目前GitHub上已经开源了完整代码（地址可在文末获取）。
研究人员表示，相关部分项目已经实现了商业化落地。
来看看究竟是一项什么样的研究。
小分子3D结构被AI整明白了此次百度聚焦的研究，是小分子化合物性质预测。
简单来说，通过小分子结构来预测其性质，帮助药物研发的早期探索，从而解决该领域成本高、时间长、成功率低等难题。
小分子药物结构有良好的空间分散性，其化学性质也更有助于成药，因此相较于大分子药物（蛋白质、核酸等）在药物研发上更有优势。市场上大部分药物也属于小分子药物。

文章插图
但即便有先天优势，面临的特殊挑战也不小。
最大的挑战，莫过于小分子的筛选空间实在是太大了。
早前Nature一篇研究表明，小分子药物研发筛选数量在10的60次方。
什么概念呢？作者形容，“比太阳系的原子数量还要多”。
要在这样一个庞大「小分子宇宙」中寻求合适的候选药物，高效准确的化合物表征就起到关键作用。
基于这样的背景下，研究团队此次的研究提出了几何增强型的分子表征方法，简称GEM。
这个方法主要包含两个部分：基于空间结构的图神经网络GNN、以及多个几何级别的自监督学习。
不难看出，本次研究的亮点在于空间、几何。
据介绍，这是业界首次将空间结构引入到化合物建模当中。
之所以这样强调，跟他们要解决的问题不无关系，那就是让AI也能理解小分子的3D结构。
个中原因，需要从现有表征方式说起。
目前研究主要有两种表征方式：基于序列的一维表征和基于图形的表征。
一个以字符串作为输入，利用序列模型比如RNN和Transformer来学习分子表征，但存在一些明显的局限性，比如字符串语法难以理解，两个相邻的原子在文本序列上可能相距甚远；字符串的一个小变化可能导致分子结构的大变化。
另一个则与今天的研究相关——GNN建模，以图作为输入，每个原子是一个节点，每个化学键是一个边。
嗯，就跟化学书那样式儿的。

文章插图
但多数研究只停留分子的二维信息，忽略了三维空间结构。
这也不难理解，毕竟要想准确获得分子的三维结构信息其实并不容易。
要是所选描述三维结构的参数一旦不理想，其性能可能上述两种表征方法更糟，还将面临鲁棒性不足和预测性能不理想等问题。
但即便如此，三维结构信息却很关键，因为往往决定了分子的物理化学性质及生物活性的不同。
最典型的例子，就是高中学的同分异构体。
以二氯乙烯为例，它就有顺反式结构，因为几何结构不同，导致二者的水溶性不同。

文章插图
还有像顺铂和反铂（二氯二氨合铂），顺铂是一种流行的抗癌药物；但反铂有毒却没有抗癌活性。
既然如此，那就来看看这项研究是如何解决的。
首先来看图神经网络，本次研究人员提出了一种GeoGNN。每个分子的输入包含两个图，可同时模拟原子、键和键角的影响。
第一个图，即二维结构图，也叫做原子-化学键图，仍以原子为节点，键为边。
第二个图，化学键-键角图，则是以键视作节点，键角视作边。

文章插图
GeoGNN经过多轮迭代学习原子和键的表征向量，为了连接两个图，化学键作为每一轮迭代中图G和图H的桥梁进行信息互通。
最后通过汇集原子表征得到分子表征，用来化合物性质预测。
为了更好的学习分子空间知识，除了以几何信息作为输入，进一步地，研究团队设计了多项自监督学习任务。