嗜酸性肉芽肿性多血管炎的ANCA检测的国际共识( 四 ) .font_s.ios.pgcarticle

Comarmond等报道了类似的关联，在348名EGPA患者的研究中[20] ，ANCA阳性的患者经活检证实的血管炎比ANC阴性的患者更为常见（77.4％对48.8％， p = 0.01），而两组的肉芽肿性和嗜酸性浸润发生率相似。与ANCA阴性患者相比， ANCA阳性患者更有可能血管炎复发，但死亡的可能性较小。多变量分析得出，与ANCA阴性相关的较高死亡率可能与心肌病的发生率更高有关[25] ，这是EGPA患者死亡的主要独立预测因子。然而，大多数其他研究并未证实ANCA阴性状态会影响整体生存[11,19,22,26,29] 。这些差异可能反映出对这些患者进行心脏筛查的方法不同[17] ，以及对严重心脏受累患者从疾病发作到诊断的时间有所不同。另外，一些研究报告指出EGPA的ANCA阳性与较高的复发率之间没有关联[23,26,29,30] 。仅有1-2％的EGPA患者发现PR3-ANCA阳性 [12,20] ，而关于它们与临床表现和预后的关系知之甚少。
实验研究显示了MPO-ANCA在血管炎中的致病作用。在MPO免疫的大鼠中，肺动脉灌注多形核白细胞溶酶体酶可导致广泛的肺损伤，并伴有肉芽肿样病变和巨细胞形成[36] ，而转移MPO缺陷小鼠的脾细胞到MPO免疫小鼠导致了肾小球肾炎和肺毛细血管炎的发展[37] 。
但是，现有证据表明，在有和无ANCA的情况下， EGPA患者的血管炎均可发生[7] 。在Cottin等人的研究中，在28％的ANCA阴性患者中发现了明确的血管炎的临床或病理学特征，而在29％的MPO-ANCA阳性患者中不存在。这些数据表明， MPO-ANCA不能用作系统性血管炎的唯一指征[27] 。
最近的全基因组关联研究（GWAS）在534个病例和6688个对照中测试了920万个遗传变异，为MPO-ANCA阳性和ANCA阴性EGPA之间的遗传区别提供了更多证据[32] 。对MPO-ANCA阳性和ANCA阴性病例的分析显示，在HLA-DQ区域的rs17212014 ， MPO-ANCA阳性状态的全基因组显著相关，而仅ANCA阴性状态与GPA33和IL5/ IRF1基因座的变异相关。与MPO-ANCA阳性EGPA相比， ANCA阴性EGPA与哮喘在遗传上更相似。作者认为， MPO-ANCA阳性EGPA是一种嗜酸性自身免疫性疾病，具有临床特征，并且与MPO-ANCA相关的血管炎具有HLA-DQ关联，而ANCA阴性EGPA可能起源于粘膜/屏障功能障碍。
尽管ANCA阳性和ANCA阴性EGPA在临床、组织学和遗传学上存在差异，但很少有研究报道这两个亚组中是否存在不同的病理生理机制或分子途径。研究循环生物标志物（例如，嗜酸性粒细胞计数，嗜酸细胞活化趋化因子3 ， IgG4）的临床或预后意义的报道未评估或未能检测到这些参数与ANCA状态之间的关联[38-41] 。在最近的综述中， Chaigne等人推测EGPA的血管炎表型可能是由嗜中性粒细胞、中性粒细胞外诱捕网（NETs）和B淋巴细胞介导的，而嗜酸性粒细胞可能驱动非血管炎表型[42] 。尽管在动物模型中显示出增强的NETosis和MPO-ANCA相关的血管炎之间存在联系，但EGPA中NETs的具体数据仍然缺乏[43,44] 。临床数据和利妥昔单抗在部分EGPA患者中的疗效均提示B淋巴细胞在EGPA血管炎发病中的潜在作用。
嗜酸性粒细胞可释放有毒产物，例如嗜酸性阳离子蛋白和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素，它们可能直接损害神经纤维或心内膜组织。此外，嗜酸性粒细胞可能通过阻塞血管或激活凝血级联反应诱导缺血性损伤。
在MPO-ANCA阴性的患者中，腓肠神经活检结果显示大量嗜酸性粒细胞阻塞了外神经血管，而在MPO-ANCA相关的EGPA患者的腓肠神经活检中更容易发现外神经血管的坏死性血管炎[45] 。基于这些结果， Nishi等人最近在两种不同的表型中推测出两种不同的病理生理机制：在血管炎亚型中，缺血和组织损伤是由于坏死性血管炎引起的，而在非血管炎表型中，腔内嗜酸性粒细胞可阻塞血管导致缺血和嗜酸性粒细胞相关的组织损伤。
总之，临床和遗传学证据支持检测ANCA来定义EGPA的两个独特亚群。然而，考虑到两种临床表型之间的显著重叠， ANCA阳性的临床价值不应被高估。血管炎的临床和/或病理特征，如肾小球肾炎或周围神经病变，均可以在ANCA阴性和ANCA阳性的EGPA患者中观察到。此外，一些疾病的表现，包括周围神经病变或心肌病，可能是由于血管炎和嗜酸性粒细胞浸润[46] 。鉴于遗传多态性与ANCA血清型相关性的重要性，未来，基于血清型的疾病分类将对EGPA的亚分类产生影响， PR3-ANCA和MPO-ANCA阳性的EGPA有可能成为PR3-ANCA和MPO-ANCA阳性AAV的嗜酸性变异体。