ACR速递 | AS患者：控制症状外，如何应对骨的进展？导语：大有学问！如何让AS患者在司库奇

导语：大有学问！
如何让AS患者在司库奇尤单抗治疗中获益更多？
受到疫情影响， 2020年美国风湿病学会（ACR）于11月5日至11月9日在线上召开，来自100多个国家的风湿病学领域学者和医生与会进行学术成果的交流和探讨、追踪学术前沿热点。来自世界各地的风湿病领域专家就其创新性研究成果进行分享和交流，推进风湿疾病的治疗发展。
强直性脊柱炎（AS）已成为风湿免疫科的常见疾病，其治疗进展一直是领域内各专家学者所关注并热议的焦点。司库奇尤单抗作为全球首个特异性靶向IL-17A的全人源单克隆抗体，在此次ACR会议中，有哪些关于司库奇尤单抗的最新研究数据呢？AS患者产生骨骼病变，如何进行有效治疗？今天，我们将分享会议中的相关精彩内容，并邀请北京大学第三医院姚中强教授进行点评。
夯实证据，司库奇尤单抗有助于AS患者多重获益
MEASURE系列研究（MEASURE 1-5）是有关司库奇尤单抗治疗AS的经典临床III期研究。在MEASURE研究中，司库奇尤单抗被证实不仅能有效控制炎症、缓解症状，还能抑制新骨形成、延缓影像学进展和结构功能的损伤，帮助AS患者实现多重获益。
而今年ACR会议中公布的多项对MEASURE研究事后分析（post-hoc analysis）更是从多个角度进一步佐证了司库奇尤单抗治疗AS的疗效。如Helena Marzo-Ortega等人的MEASURE2研究事后分析显示，司库奇尤单抗（150 mg）治疗5年后， AS患者的背痛、夜间背痛、晨僵、疲劳以及躯体功能、疾病活动度等均可得到临床意义上的持久改善[1]；Atul Deodhar等人通过对MEASURE 1-4中52周研究数据进行汇总分析发现，经司库奇尤单抗治疗的AS患者，其ASAS20/ASAS40应答率、疾病活动度、躯体功能、脊柱活动度等均得到了显著改善[2]；Philip Mease等人报道司库奇尤单抗可减轻AS患者的关节肿胀和疼痛，显著改善外周关节炎症状[3] 。
除以上MEASURE研究的事后分析，来自德国的研究团队还在真实世界研究（AQUILA）中对司库奇尤单抗治疗AS的有效性进行了前瞻性的评估，其显著改善患者疾病活动度、躯体功能以及生活质量的疗效得到了进一步确认[4] 。
IL-23/IL-17信号通路在AS病程中对骨代谢的作用不可小觑
通常认为， AS的影像学进展起始于骶髂关节，随着时间推移，逐渐（或跳跃性）沿脊柱向上发展，最后出现畸形和强直。实际上，这只是AS结构损伤累及位置的发展轨迹。 AS结构损伤包括骨破坏性和骨增生性改变[5] 。 AS的骨增生性变化涉及到炎症、脂肪变性和新骨形成等复杂过程。
关于炎症与新骨形成的关系，目前仍存在一定争议。有研究认为，新骨形成可能始于炎症，即反复炎症引发脂肪变性，并最终导致骨赘和新骨的形成；但也有研究显示，炎症和新骨形成可能是独立的两个过程，即新骨形成可能还通过炎症非依赖的途径而产生[6] 。无论是以何种机制产生的新骨，最终都将引起结构和功能破坏。
那么，在AS中，有哪些重要的细胞因子参与其异常骨代谢及骨骼病变呢？
IL-23/IL-17是重要的免疫信号通路。在这条信号通路中，主要包括IL-23、IL-23受体（IL-23R）、信号传导及转录激活蛋白（STAT3）、蛋白酪氨酸激酶（JAK2）以及IL-17等。 IL-23与表达IL-23R的细胞特异性结合后，通过激活JAK2、STAT3等信号分子，作用于下游靶基因，促进IL-17的生成[7] 。
遗传学和相关的机制研究均表明， IL-23/IL-17通路的激活与AS的发生发展密切相关[8]：
● 从遗传学上来说， AS与IL-23R位点的变异存在相关性，且AS相关的风险等位基因和IL-17通路的相关基因之间存在重叠。
● 从相关的机制研究来看，利用小鼠模型的试验证明，过表达IL-23的小鼠会形成附着点炎和外周关节炎[9]；而在用以模拟人类银屑病关节炎（PsA）或AS的HLA-B27转基因大鼠模型中发现， IL-23/IL-17通路被激活[9]；在SKG小鼠（自发型类风湿性关节炎模型）中，使用抗IL-17A的抗体可阻止其AS样特征的发展[10]……这些研究数据表明， IL-23/IL-17通路的激活与AS的发展有着一定的因果关系。