基因|干细胞在糖尿病领域展望：MSCs到iPSCs，再生医学的自我颠覆之路( 五 ) 并发症|免疫系统|高血糖

β细胞封装产品“后起之秀”：Vertex/Semma TherapeuticsSemma Therapeutics（以下简称“Semma公司”）是美国一家于2015年成立的再生医学生物科技公司，致力于为目前依赖胰岛素注射的T1DM患者开发“基于iPSCs制备大量胰岛β细胞的移植技术” 。创始人是哈佛干细胞研究所（HSCI）研究员、胰腺干细胞科学泰斗Douglas Melton教授，他的团队成功地在实验室里将胚胎干细胞转化成胰岛中专有的能感受葡萄糖和分泌胰岛素并以此控制血糖的干细胞衍生胰岛(SC-islets) ，解决胰岛移植供体不足的问题。
△ 从左至右：创始人Douglas Melton；CEO&联合创始人Robert Millman
值得一提是， Melton教授在得知自己儿子和女儿确诊为T1DM后，潜心研究糖尿病15年之久，创立了以儿女（Sam和Emma）名字命名的干细胞公司Semma Therapeutics ，旨在希望有一天，他的儿女能够摆脱糖尿病困扰。 Semma公司技术背景起源2014年， Melton教授的想法是采取未分化的多能干细胞（ESCs或iPSCs）转化为胰岛β细胞。该想法首次在实验室通过植入糖尿病的老鼠体内，成功控制血糖含量长达六个月。
△ 利用iPSCs衍生胰岛（SC-islets）的制备过程
研究初期，其实验室开发的转化过程中出现的细胞只有30％证明是β细胞功能正常。为改进该项技术， 2019年5月，他的研究团队采用了单细胞RNA测序等新技术单细胞RNA测序技术可以将β细胞的比例提高到80％的解决方案，让胰岛β细胞替代疗法在临床上应用更近一步。
△ 试验思路:从ESCs或 iPSCs着手分六个阶段，先诱导分化成胰腺祖细胞（阶段三），继续诱导产生三种内分泌型细胞和一种外分泌型细胞，使用单细胞RNA测序技术可以检测每个阶段的细胞分化情况，并且使用单细胞分离和重聚团培养技术把需要的细胞类型分离出来。三种内分泌型细胞中，有一种叫SC-β细胞具有β细胞的特性，而且可以聚团成干细胞诱导的胰岛。这种方法将转化干细胞样本中的β细胞纯度从30%提高到80%
至此， Semma公司已经证明了基于iPSCs治疗T1DM的差异化方法，取得的两项重大科学进展：其一，具有利用iPSCs快速（约30天）产生几乎无限数量的高质量、功能性、干细胞衍生胰岛（SC-islet）β细胞的能力，在动物模型中已被证实能够恢复胰岛素分泌和改善低血糖；其二，开发出了一种新型装置，封装并保护胰岛β细胞，使其免受机体免疫系统的影响，实现持久植入，无需持续的免疫抑制治疗。
△ 利用iPSCs衍生胰岛（SC-islets）差异化治疗T1DM方法步骤
在2019年6月国际干细胞研究学会（ISSCR）会议上， Semma公司宣布了iPSCs衍生胰岛（SC-islets）在非人类灵长类动物和猪身上测试数据，成功实现了临床前概念验证。迄今为止，该公司细胞治疗方法是唯一被证实C肽释放阳性（胰岛素分泌的标志物）和糖尿病血糖控制阳性的胰岛细胞移植项目。为后续临床试验顺利开展奠定了基础。强大科研的背景及初期良好的临床数据，使得Semma公司自成立以来战略合作和融资动态频繁，不乏诺华（NVS）、ARCH Venture Partners等鼎力加盟。
△ Semma公司主要合作和融资事件
2019年9月4日，全球囊性纤维化（CF）治疗领域领导者福泰制药（VRTX）以9.5亿美金现金收购Semma 公司所有已发行股份，根据收购条款，至此Semma公司成为福泰制药独立运营子公司。两年后的2021年10月18日，福泰制药公司宣布了一名严重的T1DM患者接受了其VX-880胰岛细胞替代疗法。该名患者在有着大约40年的T1DM病程，一直依赖胰岛素治疗，在接受VX-880疗法的前一年里就出现了5次危及生命的低血糖事件，患者在参加I/II期临床试验期间接受了目标剂量一半的VX-880 单次肝门静脉输注以及免疫抑制治疗。在治疗后实现了胰岛细胞功能的“稳健恢复” ，恢复的胰岛细胞可以让患者调节胰岛素甚至自行产生胰岛素，每天胰岛素使用量减少91% ，血糖控制得到显著改善。该疗法的安全性与典型的免疫抑制剂治疗相似，且没有报告与治疗相关的严重副作用。
△VX-880临床结果
VX-880是一种干细胞来源的胰岛细胞替代疗法，管线源自收购Semma公司后获得，通过为患者提供基于供体干细胞来源的胰岛细胞产生胰岛素来恢复身体调节葡萄糖的能力，目前处于临床I/II期阶段。虽然仅有一名患者的成功案例，但结果足以支持该疗法的临床试验继续进行，也为未来开发无需免疫抑制的细胞疗法奠定了基础。
△ 人类干细胞衍生胰岛