基因|干细胞在糖尿病领域展望：MSCs到iPSCs，再生医学的自我颠覆之路( 六 ) 并发症|免疫系统|高血糖

据了解，福泰制药正在开发其封装胰岛细胞疗法，这一疗法将无需对患者进行免疫抑制，并计划在2022年向FDA提交临床试验申请。从T1DM治疗市场竟对看，随着新兴给药方式兴起， 2021年全球胰岛素给药设备市场达178.5亿美金。其中，人工胰腺系统（持续血糖监测仪（CGMS）和持续皮下胰岛素输注系统（CSII）构成“双C系统”）在血糖控制和并发症防治上优于传统胰岛素皮下注射和胰岛素泵而逐步发展，行业龙头为医疗器械巨头美敦力公司（MDT）MiniMed 670G人工“胰腺” 。该产品可自动跟踪和调节糖尿病患者的血糖水平，并已于2016年拿到FDA上市批准，适用人群为14岁及以上T1DM患者，初步临床效果可观。 2019年为公司创下约24亿美金营收，并在未来有望保持在欧洲、拉美和亚太地区快速增长。
△ MiniMed670G为全球第一个闭环（双“C”+算法预测+服务管理）系统。相比传统胰岛素泵开环系统需要患者手动调整剂量，每12小时需要校准一次装置，每周需要调整一次血糖传感器，每3天需要向胰岛素储药器中加一次药，血糖控制精确性更好，控制范围更窄，实现24h基础胰岛素自动化输注
但Melton教授认为，精密仪器难以替代细胞治疗的“自然性” ，因为细胞治疗直接可替代原本缺失的β细胞。迄今为止所有研究均可证明，细胞治疗技术的不断突破，使未来T1DM的治愈成为可能。
虽然基于iPSC的胰岛β细胞封装技术可为胰岛细胞有效避开免疫系统的攻击提供了新型解决方案，临床的概念性验证也初步取得成功，在β细胞来源、植入物设计和免疫调节治疗方面的进步为恢复内源性β细胞的功能提供了机会。但要将依然处于临床初期的复杂的治疗方法从“概念”转换为大规模人群的临床治疗仍是一个巨大挑战。首先，胰岛β细胞移植要想在治疗T1DM取得根本性成功，细胞产品的临床疗效和耐久性是关键。如今临床探索性试验中，不乏早期免疫应激事件损害β细胞的功能，在移植最初几个小时到几天内导致细胞大量死亡的例子，根本原因还是在于异体细胞移植到T1DM患者体中依然面临同种介导的排斥反应。因此，保护移植的β细胞免受免疫排斥决定最终临床产品的疗效和耐受的必要条件。如今，除了生物材料，新技术的发展也为细胞疗法的免疫挑战提供了解决方案。比如，通过建立多能干细胞（PSC）来源的β细胞库用于匹配T1DM常见的MHCI类和II类等位基因，缓解HLA配型问题；CRISPR-Cas9技术有望构建出 “低免疫原性”的PSC细胞。
△ 保护移植细胞免受免疫排斥的治疗策略
另外，可通过开发信息模型系统进行临床前迭代测试来降低临床试验的风险，以增加临床通过的成功率；其次，监管机构也必须继续协助研究人员克服在产品转化过程中所面临的监管障碍。
△ 干细胞治疗糖尿病的期望与挑战诞生100年后，胰岛素注射将不再是糖尿病治疗的单一选择。而如果仔细回首这段漫长的历史，会发现其同时也是一段螺旋上升中的技术迭代史：从新型药物递送设备加持基因重组技术驱动三代胰岛素类似物的惠及，到MSCs间充质干细胞移植治疗促进胰岛β细胞再生初现疗效，再到如今的iPSC再生β胰岛细胞结合封装技术有望实现真正的“人工胰岛” 。新世纪的再生医学基于干细胞研究，在糖尿病领域完成了与传统胰岛素联合“攻克”复杂病症的里程碑式突破。从这一意义上讲， iPSCs的诞生并非是对胰岛素注射的替代，而是沿着一条自我颠覆的路径，重新定义了再生医学之于改善人类生存的意义。