基因|干细胞在糖尿病领域展望：MSCs到iPSCs，再生医学的自我颠覆之路( 二 ) 并发症|免疫系统|高血糖

△ T2DM的病理生理主要的缺陷
【基因|干细胞在糖尿病领域展望：MSCs到iPSCs，再生医学的自我颠覆之路】研究进一步发现，相较于T1DM发病常见于年轻人， T2DM多为40岁后发病，且发病特征更为复杂。患者常伴有高血压、血脂异常、肥胖等代谢疾病，控制好饮食后生存率显著提高。因此， T2DM的治疗思路在于减轻胰岛素抵抗，保护胰岛功能，使自身调节血糖能力得以恢复。由此看来，胰岛素的发现与推广，为人类从机体免疫、代谢和基因表型等方面探索糖尿病的发病机制和治疗提供了多维度的方向。无论T1DM还是T2DM ，采取“胰岛素药物”治疗一直以来是糖尿病患者的殊途同归之路。从简便到获益：基因和蛋白工程开启胰岛素商业化旅程
1922年，为满足大量糖尿病患者的临床需求，胰岛素之父Banting将胰岛素专利以1亿美金出售给了礼来公司(LLY) ，开启胰岛素药物的商业化。此后50年间，胰岛素药物一直源于动物胰脏提取，尽管能够挽救生命，纯化效率的低下（23500多个胰腺仅能纯化出1磅胰岛素）难以满足增长的患者需要，同时也在胰岛素纯度不足会引发炎症反应的问题。直到1978年，成立仅两年的基因泰克公司用细菌结合“重组DNA技术”生产出世界首个重组人源胰岛素，其氨基酸序列和生物功能与人体自身合成的胰岛素别无二致。至此，全球超过2/3胰岛素产品均为人源胰岛素。
△ 第一种基因工程生产的人源胰岛素、胰岛素市场的常青树“优必林”；1982年由礼来实现商业化销售，至今每年仍能实现超过10亿美金的销售额
此后，通过蛋白质工程和制剂的辅料研究方法，开发出多种不同特点的胰岛素产品。例如，为实现胰岛素快速吸收，通过颠倒B链两个位点赖氨酸和脯氨酸， 1996年上市首支速效胰岛素Lispro；2000年上市了首支仅需每天注射一次的长效胰岛素Glargine ，改变天然胰岛素的半衰期短、给药频繁的局面。
同时，新型药物递送设备（如胰岛素泵）也获得长足发展。 1985年诺和诺德公司（NVO）上市了世界首支胰岛素注射笔，减少了普通注射器带来的不便；胰岛素泵可移植到人体，可根据血糖水平自动调节胰岛素的给药量，某种意义上部分模拟了胰岛β细胞对胰岛素分泌的调节作用，临床应用前景十分广阔。
△ 胰岛素泵（insulin pump）需两个单元，一个血糖连续监测器负责实时监测血糖水平变化；一个胰岛素泵根据血糖水平的变化，适时调整胰岛素的给药量
由此可见，胰岛素诞生近100年以来，重组胰岛素合成和给药方式的进步从根本上大幅度降低了糖尿病的发病率和死亡率。降糖之难：个性化治疗下，破局“疗效与安全”困境
胰岛素虽然能够有效降低血糖，尤其对于T1DM ， “胰岛素药物注射”已成为维持生命的主要手段，全球每年市场规模可超过300亿美金。然而，血糖感知和胰岛素吸收带来“延迟效应”使血糖依旧不能被稳定控制，同时，价格高昂的电子设备（如胰岛素泵，国产和进口平均3-5个月价格3-5万元，另还有胰岛素储药器在内的固定更换费用）也加剧了患者精神和经济负担。据国际糖尿病联合会统计， 2015年全球糖尿病成本约为1.31万亿美金。
△ 全球各地区糖尿病负担成本统计；单位：十亿美金
对于占糖尿病总数90%左右的T2DM ，除胰岛素药物之外，服用包括胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在内的降糖药逐步成为治疗的主要方式。由于T2DM患者通常发病年龄较大且病程较长，意味着患者容易由于体重和机体代谢失调合并糖尿病并发症（如糖尿病肾病、眼病和神经系统疾病等）。因此，如何平衡降糖疗效性与安全性（包括低血糖风险、体重变化及心血管安全性）已然成为需要关注的重要问题。
△ T2DM合并ASCVD、心力衰竭或慢性肾脏病降糖药治疗路径
从降糖药领域的奠基人和创新者礼来公司（LLY）的销售情况来看， 2010-2020年礼来公司降糖药的总销售额从40亿美金激增至120亿美金，其中GLP-1度拉糖肽为目前最畅销降糖药， 2020年销售额超过50亿美金。后续礼来公司也在GLP-1领域开发有望成为下一个“降糖药王者” 的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂Tirzepatide ，其关键性临床试验也在心血管安全、降糖和减重方面下足了功夫。
△ 礼来介绍公司将降糖药领域现状和进展
但目前无论何种降糖治疗方式，只能暂缓患者疾病发展和改善生活状态，未能真正实现“胰岛β细胞”功能性恢复，在机体内调节血糖。