动力学|ATR抑制剂RP-3500治疗合成致死基因组改变实体瘤的有效性和安全性动力学

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2021年10月28日，《Targeted Oncology》公布了I/II期TRESR试验（NCT04497116）的研究结果，主要评估了ATR抑制剂RP-3500在具有特定性基因组改变的实体瘤中的安全性和临床活性。
什么是ATR？越来越多的研究发现，肿瘤的发生通常并非源于单一因素， “多点打击、协同作战” ，已成为药物开发的重要方式， “合成致死”为重要代表，且当前已有“帕利”类药物成功上市并获得很好的临床反馈。除帕利类药物外，合成致死方向还有大量靶点在研，其中， ATR的开发相对靠前，且已有多个品种进入到临床阶段，有望成为合成致死的明日之星。
ATR是磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶蛋白家族成员，由2644个氨基酸组成， N端为ATR相互作用蛋白（(ATRIP）结合结构域， C端为下游蛋白磷酸化的激酶结构域。
ATR抑制是合成致命的，基因组改变影响DNA损伤反应（DDR）。此外， ATR是细胞DDR的关键中介，在应对DNA复制应激时被激活。
RP-3500是一种高效、高选择性的ATR抑制剂，在生物化学和基于细胞的检测中具有低纳米摩尔效价；对ATM、DNA-PK和PI3Ka的选择性超过2000倍；并在不同组织学和DDR缺陷的肿瘤模型中显示了单药活性。
代号：RP-3500
靶点：ATR
美国首次获批：尚未获批
中国首次获批：尚未获批
临床试验在TRESR研究中，研究人员试图在晚期实体肿瘤患者中评估该药物的疗效。有资格入组的患者需要年满18岁，且实体肿瘤对标准治疗有耐药性、难治性和/或不耐受。
全基因组筛选平台已经确定了以下可预测敏感性的合成致死基因组改变：ATM、ATRIP、BRCA1/2、CHEK2、CDK12、CHTF8、FZR1、MRE11、NBN、PALB2、RAD17、RAD50、RAD51B/ C/D、REV3L、RNASEH2A/B、SETD2 。
截至2021年8月15日，共有101例患者入选。该研究的主要终点是安全性和耐受性，以及确定推荐的II期剂量（RP2D）；次要的终点包括药代动力学、初步抗肿瘤活性和循环肿瘤DNA（ctDNA）动力学。 MTD/RP2D被确定为每天160 mg的剂量，按连续用药3天，停用4天停药的周期给药。
在入选的101例患者中，中位年龄为63岁， 42例男性， 49例女性；48例ECOG评分为0 ， 53例ECOG评分为1；51例患者之前接受过1~3次治疗， 45例接受过4次或更多治疗。此外， 62例患者既往接受过铂基化疗， 28例既往接受PARP抑制剂治疗， 20例既往接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗。
参加试验的肿瘤类型包括：19例卵巢癌， 18例前列腺癌， 13例乳腺癌， 8例胰腺癌， 8例肉瘤， 35例患有其他类型的癌症（包括结直肠癌、胆管癌、胃肠道癌、子宫内膜癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤等）。
在入组患者中观察到的最常见的基因类型是ATM（n=37）、BRCA1（n=31）、BCRA2（n=13）、CDK12（n=7）和其他STEP2基因型（n=23；包括CHEK2、NBN、PALB2、RAD51C/B、RNASEH2、SETD2、 FZR1）。
研究结果表明， 69例患者中有49%观察到了有意义的临床获益，其中12例患者出现了客观的肿瘤反应。在12例具有反应的患者中， 8例为确认/未确认部分缓解（PR）。
此外，根据RECIST标准， 14例患者病情持续稳定约16周， 8例患者肿瘤标志物早期显著下降，肿瘤萎缩小于30% 。
安全性在安全性方面，接受MTD/RP2D的76例患者中有76.3%发生了与治疗相关的任何级别的不良反应。在这些不良反应中， 25.0%的严重程度为3级， 1.3%为4级。
值得注意的是， 52.2%的患者出现任何级别的贫血， 14.5%的患者出现3级贫血。该组中报告的其他常见的不良反应包括：疲劳（25.0%）、食欲下降（22.5%）和恶心（21.1%）。
此外，注意到在此给药方案中很少出现剂量中断、减少和输血，并且没有报告与研究药物相关的停药。
药代动力学特征关于RP-3500的药代动力学特征，发现当给药剂量为100 mg或更高时，该制剂能达到其药效目标。
此外，该药剂的半衰期约为6小时。基于在目标覆盖率中观察到的最小差异，为RP2D选择每日方案而不是每日两次方案。此外，该药物被发现在有食物或没有食物的情况下都是安全的。
此外，对数据的初步分析表明， ctDNA反应可能预测该药物的临床获益，因为临床达到部分缓解的患者在使用RP-3500时， ctDNA中的mVAFR能在早期且经常显著降低。将进行进一步分析，将ctDNA反应与临床疗效和反应持续时间相关联，以评估ctDNA预测该药物临床益处的能力。