转基因|全球首个KRAS抑制剂Sotorasib将在欧盟获批！转基因

2021年11月13日，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，建议附条件批准靶向抗癌药LUMAKRAS（sotorasib），用于治疗先前接受过至少一种系统治疗后疾病进展、携带KRAS G12C突变突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
欧盟委员会（EC）一般会在2个月内做出最终审查决定。如果获得批准， LUMAKRAS将成为欧盟首个针对KRAS G12C突变的靶向疗法。
此前， 2021年5月29日， FDA批准LUMAKRAS用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，这些患者此前至少接受过1种全身治疗。这是全球首个用于治疗KRAS G12C突变型NSCLC的药物。
LUMAKRAS是特异性靶向KRAS G12C突变体的共价抑制剂，它通过与KRAS G12C突变体结合，将KRAS锁死在失活状态，从而不可逆地抑制KRAS的活性。
KRAS G12C突变是一种致癌驱动因子，大约14%的NSCLC患者发生KRAS G12C突变。 KRAS G12C常常伴有共突变，其中最常见的是STK11、TP53及KEAP1 ，其中STK11突变的患者大多为“冷”肿瘤，对免疫检查点抑制剂无响应，是治疗的难点之一。
商品名：LUMAKRAS
通用名：Sotorasib
研发代号：AMG 510
靶点：KRAS
美国首次获批：2021年5月
中国首次获批：尚未获批
获批适应症：KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者
推荐剂量：每日一次，口服960mg（8片/120mg），随餐或不随餐。
临床数据此次的推荐建议是基于II期CodeBreak 100试验（NCT03600833）的结果。
在该试验中，总共纳入了126例KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。研究参与者每天口服960mg LUMAKRAS ，直到疾病进展。他们每6周进行一次X线扫描，直到48周，之后每12周进行一次。
根据RECIST v1.1标准和独立中央审查，试验的主要终点为客观缓解率（ORR），关键的次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
入组患者的人群特征包括：中位年龄为63.5岁， 30.2%的ECOG评分为0；大多数患者（92.9%）是吸烟者或曾经吸烟者；此外， 42.9%的患者接受了1条既往治疗线， 34.9%接受了2条既往治疗线， 22.2%接受了3条既往治疗线；既往治疗包括基于铂的化疗（89.7%）， PD-1/PD-L1抑制（91.3%），或两者兼有（81.0%）。
【转基因|全球首个KRAS抑制剂Sotorasib将在欧盟获批！】结果显示，该药物的客观缓解率（ORR）为37.1% ，其中完全缓解率（CR）为3.2% ，部分缓解率（PR）为33.9% 。
在中位随访时间为15.3个月时，中位总生存期（OS）为12.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。中位缓解时间（TTR）为1.35个月，中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月。疾病控制率（DCR）为80.6% 。
LUMAKRAS的疗效在基因分子定义的患者亚群的探索性分析中进行了检验。未发现肿瘤突变负荷（TMB）是对该药物反应的预测因素。
LUMAKRAS在高TMB（定义为≥10个突变/Mb）患者中达到的ORR为40.0%;在低TMB（定义为< 10个突变/Mb）患者中， ORR为42.0% 。
在同时发生TP53（野生型：40%；突变型：39%）、STK11（野生型：39%；突变型：40%）和KEAP1（野生型：44%；突变体：20%）突变的患者中观察到反应。
此外，在22例STK11突变、KEAP1野生型疾病患者中， LUMAKRAS诱发的ORR为50% ，中位PFS为11.0个月，中位OS为15.3个月；
在STK11突变、KEAP1突变的患者中， ORR为23% ，中位PFS为2.6个月，中位OS为4.8个月；
STK11野生型、KEAP1突变的患者的ORR为14% ，中位PFS为5.5个月，中位OS为7.5个月；
STK11野生型、KEAP1野生型的患者的ORR为42% ，中位PFS为6.8个月，中位OS无法评估（NE）。
不良反应LUMAKRAS最常见的治疗相关不良反应包括腹泻（32%）、恶心（19%）、丙氨酸转氨酶水平升高（ALT；15%）和天冬氨酸转氨酶水平升高（AST；15%）。
最常见的3级或更高级别的不良反应包括ALT升高（6%）、AST升高（6%）和腹泻（4%）。 7%的患者因为不良反应而停止治疗。
结论KRAS g12c突变的NSCLC患者预后不良，通常对现有的治疗无效。作为一种新的治疗选择， LUMAKRAS在欧盟的引入将是一个受欢迎的发展，可能成为成千上万患有这种常见突变的NSCLC患者的新护理标准。
【重要提示】所有文章信息仅供参考，具体治疗谨遵医嘱！