|乙肝TLR激动剂开发，刺激先天反应，克服并使耗竭T细胞恢复

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诱导免疫新疗法，归纳起来，全球已有诱导趋化因子、诱导干扰素产生的细胞因子以及模式识别受体激动剂，还有像是治疗性乙肝疫苗、检查点抑制剂来重建 HBV特异性免疫。
乙肝TLR激动剂开发，刺激先天反应，克服并使耗竭T细胞恢复
相比人们较为熟悉的直接作用抗病毒药物（DAA），调节宿主免疫反应的免疫新疗法也引起了全球科研人员的兴趣，这种疗法也被认为是另一种治疗HBV感染的潜在方法。
一、免疫新疗法+DAA组合的开发前景
为什么科研人员会考虑这种组合模式呢？因为通过缓解慢性HBV感染中，持续暴露在病毒抗原引起的T细胞耗竭，是有这种可能导致病毒消除的，乙肝免疫新疗法+作用作用抗病毒药物的组合，正是朝着这个方向来有效地缓解并恢复耗竭的T细胞。说成大白话，通过重建抗病毒T细胞反应，是一种实现病毒清除的潜在疗法。
这个方向又能够细分出很多研究领域，即开发出更多不同类型的在研药物。比如，通过检查点阻断和特定激动剂， PD-1单克隆抗体（纳武单抗）；CTLA4 ，细胞毒性T淋巴细胞抗原4；PD-1 ，程序性细胞死亡1；自然杀伤细胞受体2B4等等，因为非常多，在此就不做展开介绍，只需要知道，它们主要是通过重建体内T细胞功能的，其中部分已在以往免疫新机制药物中进行科普。
二、着重了解：刺激先天免疫途径药物开发
【|乙肝TLR激动剂开发，刺激先天反应，克服并使耗竭T细胞恢复】我们优先想到的是美国吉利德科学的GS-9688（TLR8激动剂）和GS-9620（TLR7激动剂）。首先，它们的作用机理和以往的核苷类似物还有干扰素都是不同的，它们的作用机理是，刺激先天免疫受体来克服HBV特异性T细胞耗竭的一种免疫调节新疗法。
其次，以吉利德科学已经公开的GS-9620临床前黑猩猩与土拨鼠模型研究来看，这款TLR7激动剂在上述两种动物研究中均表现出持续的抗病毒反应。 TLR7激动剂具体有什么优势呢？它能够增强慢性HBV患者的 NK和 T细胞反应，并能够抑制由核苷（酸）类似物（NUC）诱导的HBV复制。
然后，我们还需要知道的是， TLR7激动剂作为乙肝免疫新疗法的重要靶点之一，它目前被证明可以改善NUC对T细胞反应的影响，但是，这种改善程度仍然还不足以完全地控制HBV感染。
最后，我们用一句话来总结HBV TLR7激动剂的药物开发作用机理和前景：即TLR7主要是在B淋巴细胞与浆细胞样树突细胞的内体膜上表达，它的刺激作用能够导致转录因子NFkB与IRF7 的激活。全球已有一部分通过TLR7激动剂来刺激先天免疫反应的临床前和临床研究案例。
三、刺激先天免疫不仅只有TLR激动剂
这种新疗法应用于乙肝药物开发，除了我们熟知的TLR7/8激动剂以外（我们比较熟悉的GS9688），还包括干扰素基因刺激剂（STING）和视黄酸诱导基因 1 (RIG-I) ，我们只需要知道，它们都是通过刺激慢性乙肝的先天免疫受体来重建T细胞即可。
小番健康结语：从作用机理看，这一大类乙肝免疫在研新药旨在刺激模式识别受体，最终导致产生具有抗病毒活性的细胞因子（如干扰素），以非抗原特异性方式来激活宿主免疫反应的。关于TLR8激动剂靶点和GS9688药物开发进展的我们后续再科普。祝周末愉快！