核糖核酸|乙肝药物开发规律,提出并分析问题,简介L-核苷开发及作用机理


核糖核酸|乙肝药物开发规律,提出并分析问题,简介L-核苷开发及作用机理
文章图片
核糖核酸|乙肝药物开发规律,提出并分析问题,简介L-核苷开发及作用机理
麻雀虽小 , 五脏俱全 , 它的目的地是宿主肝细胞核 , 主要通过血液进入到宿主之中;它是嗜肝病毒科的重要成员 , 还是一种DNA病毒;它被科研人员长期研究 , 并定义为一种“古老病毒”的称谓 , 它就是乙肝病毒(HBV) 。
乙肝药物开发规律 , 提出并分析问题 , 简介L-核苷开发及作用机理
一、HBV复制关键步骤
乙肝病毒是一种小型DNA病毒 , 有着和逆转录病毒相近的特点 。 它的感染早期阶段可能涉及表面蛋白的前S结构域 , 会涉及到成熟病毒粒子和宿主细胞膜附着 。 乙肝病毒的基因组进入细胞核以后 , 基因组当中的单链缺口区域被乙肝病毒 Pol蛋白修复 , 病毒DNA被环化为共价闭合环状DNA(cccDNA)的形式 。
这在形式的HBVDNA , 作为多种基因组和亚基因组RNA转录的模板 , 也是乙肝病毒复制的稳定成分来对抗抗病毒和免疫反应 。 我们再谈谈乙肝病毒的前基因组RNA和前核心RNA , 前基因组RNA , 又称为pgRNA , 它可以作为病毒逆转录的模板和核心、聚合酶的信使RNA;前核心RNA指导前核基因产物翻译 。
乙肝病毒的复制 , 开始于基因组衣壳化 。 包装信号是一种称为epsilon的顺式作用元件 , 它包含一个茎环结构 。 pol 的末端蛋白与epsilon相互作用并和核心蛋白协同作用形成核衣壳 。 当衣壳化后 , pol介导pgRNA逆转录为负链DNA与随后的正链合成 。 DNA的环状形式 , 主要通过链转移的几个复杂步骤完成的 。 随后核衣壳与内质网中的包膜蛋白相互作用 , 组装成了成熟的乙肝病毒粒子 , 随后分泌到细胞外环境中 。
二、最早开发获批的核苷类和遇到的问题
早期 , 全球获批的是乙肝抗病毒药物是拉米夫定(LAM) , 也可称其为L-核苷 。 所有全球已获批的L-核苷中 , 它们均有着相似的分子机构与作用靶点 , 所以 , L-核苷的耐药突变方式也会十分相近 。
从作用机制方面 , L-核苷作为链终止剂 , 能够抑制负和正HBVDNA链的合成 。 L-核苷被研究人员设计出来 , 它们一开始的作用机理就是瞄向乙肝病毒的聚合酶的逆转录酶域 。 在拉米夫定推进到临床试验中 , 它就已经被发现耐药率比较高 , 相比于拉米夫定 , 另一种L-核苷替比夫定(LDT)在第一年的耐药发生率就比LAM低许多 , 但在临床工作者继续深入研究LDT时 , 也发现第二年的LDT耐药发生率也会快速升高;
因此 , 沿着L-核苷类药物开发问世后 , 摆在药学家眼前的是如何设计出既具有强效抑制乙肝病毒复制能力 , 又能够避免耐药性过快发展的问题 。
【核糖核酸|乙肝药物开发规律,提出并分析问题,简介L-核苷开发及作用机理】
三、“小药片”或“一滴水” , 先必须阐明作用机理
小番健康结语:下一章 , 小番健康会介绍和解释阿德福韦、替诺福韦 , 它们又与L-核苷类药物有所不同 , 简单来讲阿德福韦和替诺福韦可以归为一类酰基膦酸盐 。 新药研究 , 不是一朝一夕 , 科研人员先要运用化学方法发现并开发“小药片”或“一滴水” , 再从分子水平方向 , 详实地阐明研究药物在体内的作用机制和机理 , 然后才是动物急毒与长毒试验 。