美国食品药品监督管理局|二维共价有机骨架的成核和生长：COF 单体的聚合和结晶( 四 ) moderna|新型冠状病毒的疫苗|新

由于 COF 的多孔结构，我们推测溶剂捕获效应会很小，如果存在的话。为了测试这一点，进行了额外的 SMD 模拟，其中两个大环（图 S1 中的分子 A ， ESI?）以面对面的配置初始化，然后以 10 ? ns-1 的速度拉在一起或分开（当拉开时，固定一个环以强制面对面分离而不是滑动机制）。从环被拉开的轨迹中，采样了 60 个点（间隔 0. ? ，总范围为 40 ?）并用作 TI 运行的种子，其中包括 2 ps 的平衡时间，然后是 2 ns 期间，其中力是样本。如果确实发生溶剂捕获，能量分布中会出现一个或多个障碍。模拟以 1. fs 的时间步长进行，模拟框大约为 54 × 59 × 54 ?（最后一个维度在拉动方向）。
接下来，我们研究了溶剂选择对堆积能量的影响，因为已经观察到溶剂的选择对 COF 生长的行为有深远的影响。对于研究的每种溶剂，两个 COF 片段以面对面的配置初始化，如图 4 所示，具有不同的横向偏移（29 个不同的值，范围从 0 到 29 ?）。然后运行模拟，其中分子被固定在这个偏移处，以便固定力可以在模拟的持续时间内平均以进行热力学积分。每次运行的模拟框约为 W × 26 × 20 ? ，其中 W 是横向偏移加上 26 ? ，时间步长为 1. fs 。使用了 ESI ， ? 第 7 节中描述的 OPLS 力场，并在 2 到 3 ns 的时间内对力进行了积分。由于某些测试溶剂的沸点较低，我们使用了 25 °C 的温度。
图 4 用于计算各种溶剂效果的二聚体系统。
最后，我们研究了阶梯边缘对堆叠的影响，因为我们怀疑空间相互作用可能会抑制与现有层相邻的层的沉积。这些结果在 ESI ， ? 第 4 节中讨论。
结果
计算硼酸酯缩合反应的反应能量曲线
EPS 获得的反应自由能曲线如图 5 所示。这些反应曲线将 SCC-DFTB 发现的两个过渡态任一侧的外来反应物和产物状态连接起来。在不存在促进 HHTP 和 PBBA 之间质子转移的均相催化剂的情况下，第一个反应的活化能为 18. kcal mol-1 ，第二个反应为 16. kcal mol-1 。使用水或甲醇催化剂，活化能急剧下降到大约 5-7 kcal mol-1 ，这取决于反应和催化剂；这相当于反应速率比 90 °C 下的未催化反应快大约 7 到 8 个数量级。图 5 中显示的自由能净变化缺乏过结合校正，但通过过渡态的反应曲线说明了溶剂对过渡态势垒高度的影响。
图 5 步骤 1（第一次硼酸酯缩合反应）和步骤 2（第二次硼酸酯缩合反应）在均三甲苯和 1-二恶烷溶剂的 1 : 1 体积混合物中连接 HHTP 和 PBBA 的反应自由能曲线。图例指的是方案 1 和方案 S1 (ESI?) 中描述的六个反应。曲线绘制了 ESI ， ? 第 3 节中描述的过渡态任一侧的局部最小值之间的自由能。
两步硼酸酯缩合反应机理
我们将误差校正后的 EPS 模拟中的三个 COF 聚合曲线拼凑在一起，如图 6 所示。我们用伪反应坐标表示反应进程，因为各个部分没有按比例绘制。从 0 到 1 和从 3 到 4 的步骤对应于 ESI ， ? 第 4 节中描述的过结合校正，而从 1 到 2 到 3 的步骤对应于反应本身（1、2 和 3 对应于反应物状态、过渡状态和产品状态）。坐标 5 到 9 对应于第二个连接反应，类似于坐标 0 到 4 。每个版本的反应曲线（无辅助的、水辅助的、甲醇辅助的）被绘制为一个单独的曲线，但实际上，反应可以沿着任何一对曲线进行。例如，如果存在水分子来催化第一次硼酸酯反应，而第二次不存在，则复合反应曲线应遵循坐标 0 和 4 之间的蓝色曲线以及坐标 5 和 9 之间的灰色曲线。如图所示，坐标 4 和 5 处的配置能量应该相同，因此复合反应曲线会相应地移动第二个反应的能量。如前所述，伪反应坐标 1、3、6 和 8 处的配置代表非物理超界状态，而 0、4、5 和 9 处的配置分别是它们的校正版本。在没有催化剂的情况下，两步反应的活化能为 25 kcal mol-1 。然而，当存在水或甲醇时，活化能分别降至 13 和 14 kcal mol-1 。所有三个两步反应都是放热的，水催化的反应比未催化或甲醇催化的反应放热 5 kcal mol-1 。
图 6 描述沿假反应坐标的两步硼酸酯缩合反应机理的复合反应曲线。第一个缩合反应位于坐标 0 和 4 之间，第二个缩合反应位于坐标 5 和 9 之间。
在检查了第一次和第二次硼酸酯缩合反应的反应能量分布后，我们探索了它们之间的转变。虽然中间产物不能通过实验分离，但量化与这种转变相关的自由能垒提供了对这种复杂的两步反应的额外了解。第一次和第二次硼酸酯缩合反应的反应轨迹在构型空间中通过关键的 B-O-C-C 二面角分开。该二面角负责在 PBBA 上旋转硼酸，以便它可以与 HHTP 上剩余的羟基反应。我们在图 S2 中用 EPS 采样的所有配置中绘制了二面角（ESI?），发现第一次硼酸酯缩合反应中反应轨迹的平均二面角为 ~260° ，平均为 ~179°第二反应中的反应轨迹。